187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 és bepároljuk. 2,1 g (78%) sárga habot kapunk. 'H-NMR (CDClj) ppm (delta): 1,46 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,56 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,48 (d, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,6—4,76 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,4-6,0 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 7,43 (d, 2H); infravörös-spektrum (nujol) cm'1: 1810-1725. B) 2,1 g, az AJ rész szerint kapott habot feloldunk 50 ml acetonban és hozzáadunk 0,1 n sósavat. 20 percig keverjük, majd az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist kétszer 30 ml etiléterrel mossuk. Diatomaföldön keresztül leszűrjük és fagyasztva szárítjuk. 1,77 g (71%) cím szerinti terméket kapunk hidrokloridsó formájában. 'H-NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1.23- 1,64 (m, 18H), 2,26 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,0-5,23 (m, 2H), 5.23- 5,96 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (d, 2H). 33. példa A) Megismételjük a 34. példa A) részét 3 mmólos mennyiségben, de ecetsavanhidrid helyett pivaloilkloridot használunk és az így kapott nyersterméket 100 g-os szilikagél oszlopon tisztítjuk. Metilénklorid és etilacetát 60 : 40 térfogatarányú elegyével eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat bepárolva 2,3 g (82%) színtelen habot kapunk, amely dimetil-malonsav-1,1 -dioxi-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-[l-metil-2-metoxi-karbonil-vinilamino)][p-pivaloiloxifenil]-acetamido-)]-penicillanoiloximetileszter. 'H-NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,3-1,7 (m, 27H), 1,93 (s, 3H)a, 3,48 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,48 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,6-4,73 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,46-6,03 (m, 6H), 7,1 (d, 2H), 7,43 (d, 2H); infravörös-spektrum (nujol) cm-1: 1820-1710. B) 2,2 g (2,35 mmól), A) rész szerint előállított enamin 30 ml acetonnal készített oldatához 24 ml 0,1 n sósavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, az acetont vákuumban bepároljuk és a vizes maradékot 3 x 50 ml etiléterrel mossuk. A maradék étert a vizes fázisból vákuumbepárlással távolítjuk el. A vizes oldatot ezután szűréssel derítjük és fagyasztva szárítjuk. 1,61 g (80%) dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloxi-metil-6-[D-(2-amino-2-[p-pivaloiloxifenil]-acet-amido)]-penicillanoiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. 'H-NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,16-1,66 (m, 27H), 3,03-3,93 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,02-5,26 (m, 2H), 5,33-6,03 (m, 6H), 7,13 (d, 2H), 7,63 (d, 2H); infravörös-spektrum (nujol) cm-1: 1820-1725 (széles). C) Az A) részben acilezöszerként hangyasavecetsavanhidridet használva és a védöcsoportot a fenti módon eltávolítva dimetil-malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-amino-2-[p-formiloxifenil]-acetamido)]-penicillanoiloximetilészter-hidrokloridot kapunk. 34. példa Glu’ársav-6-[D-(2-[ l-metü-2-mi’to.xi-karbonilvinilamino] -2-fenil-acetamido) ] -penicillanoiloximetil-benzilészter 1. Glutársav-benzil-klórmetilészter 1,5 g (3,75 mmól) glutársav-benzilészter-tetrabutilanrimóniumsó és 20 ml klórjódmetán elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük és vákuumban viszkózus olajjá sürítjük. Az olajat 20 ml etilacetátban és 30 ml hexánban feloldjuk és a telrabutilammóniumjcdid eltávolítására leszűrjük Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot 75 g szilikagélen kromatografáljuk. Etilacetát és hexán 70:30 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 15 ml-es frakciókat összegyűjtünk minden 0,7 perc alatt. A kivált terméket tartalmazó frakciókat (8-11-es frakciók) összeöntjük és az oldószert vákuumban lepároljuk, 0,55 g (62,5%) kívánt terméket kapunk. 'H — NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,65-2,2 (m, 2H), 2,26-2,64 (m, 4H), 5, l (s, 2H), 5,65 (s, 2H ), 7,3 (s, 5 H). 2. 0,55 g (2 mmól) glutársav-benzil-klórmetilészter, 1,37 g (2 mmól) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonil- vinilamino]-2-fenilacetamido)]-penám-3- karbonsav-tetrabutilammóniumsó elegyét szobahőmérsékleten 20 ml acetonban egy éjszakán át keverjük. Az acetont lepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Etilacetát és hexán 60 : 40 térfogatarányú elegyévc! eluáljuk. 1,2 g (88%) cím szerinti terméket kapunk olaj ‘ormájában. 'E-—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,9 (s, 3H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,22-2,62 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 5,05- 5,22 (s, 3H), 5,4-5,73 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,34 (s, 5H), 9,3 (d, 1H). 35. példa Dinietil-malonsav-lJ-dioxo-pemcillanoiloximetd-6-[ D-( 2-amino-2~fenilacetamido ) ]-penicillanoiloximetil-észter-p-toluolszulfonát A) Dimetil-malonsav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-6-[-D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonil-vinilamino]-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloximetilészter 4g (0,01 mól) dimetil-malonsav-l,l-dioxo-penicillanoiloximetil-észter-nátriumsó és 6 g (0,01 mól) 6-[D(2-[l-metil-2-metoxikarbonil-vinilamino]-2- fenilacetamido)]-penám-3-karbonsav-jódmetilészter elegyéhez 40 ml dimetilformamidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 300 ml etilacetátba öntjük, 4x 100 ml vízzel, 1 x 100 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9,3 g habot kapunk. A habot 300 g-os szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként etilacetét és hexán 60 : 40 térfogatarányú elegyét használjuk, 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 39-65. frakciókat összeöntjük és vákuumban bepá'oljuk. 4,51 g (51%) cserszínü terméket kapunk, hab alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
