187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 .187 737 2 26. példa Glutársav-1 ,l-dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-( 2- amino-2-fenilacetamido ) ]-penicillanoiloximetilészter-hidrokloridJVIII, R* = —H, Q1 = —NH2, A — CH2)3 / A) Glutársav-1, 1 -dioxopenicillanoiloximetil-6- [D-(2-azido-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloxirtietilészter 1,18 g (0,0023 mól) 6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)]-penám-3-karbonsav-jódmetilészter és 1,2 g (0,003 mól) glutársav-1,1-dioxopenicillanoiloximetilészter-nátriumsó elegyéhez 15 ml dimetilformamidot adunk és az elegyet oldódásig keverjük. Egy óra múlva további 1 g nátriumsót adunk hozzá és az oldatot még 30 percig keverjük. 100 ml etilacetáttal hígítjuk és kétszer 30 ml telített sóoldattal kétszer 30 ml vizzel, egyszer 30 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva habot kapunk. 100 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk és etilacetát és hexán 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk. 0,72 g (43%) tisztított azido-vegyületet kapunk. *H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,41 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,77-2,23 (m, 2H), 2,26-2,66 (m, 4H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,58 (t, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,4-5,9 (m, 6H), 7,1 (d, 1H), 7,33 (s, 5H). B) A fent kapott azid-terméket feloldjuk 15 ml diklórmetánban és 15 ml izopropanolban és 0,5 g 10%-os palládiumcsontszénkatalizátort adunk hozzá. Az elegyet 3,52 kg/cm2 hidrogén nyomáson 45 percig hidrogénezzük. További 0,25 g katalizátor hozzáadása után a hidrogénezést még 30 percen keresztül folytatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és diklórmetán és izppropanol elegyével mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és mintegy 30 ml szuszpenziót kapunk. 30 ml dietiléter hozzáadása után csapadékot kapunk, melyet 5 percig keverünk, majd leszűrünk és így 0,24 g (35%) szabad bázist kapunk. 0,21 g bázist feloldunk 2,8 ml 0,1 n sósavban, majd diatomaföldön keresztül leszűrjük, és fagyasztva szárítjuk, 0,14 g hidrokloridsót kapunk. A szabad bázis mintáját analizáljuk és a következő eredményeket kapjuk: ‘H-NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,38 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65-2,0 (m, 2H), 2,25-2,6 (m, 4H a DMSO által részben gátolt), 3,1—3,9 (m, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,5 (széles s, 2H), 5,3-5,2 (m, 1H), 5,36-5,6 (m, 2H), 5,6-6,9 (m, 4H), 7,26 (széles s, 5H). 27. példa Adipinsav-1 ,l-dioxo-penicillanoiloximetil-6-[ D-(2- amino-2-fenilacetamido ) J-penicillanoiloximetilészter-hidroklorid A) Ha glutársav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetilészter-nátriumsó helyett az 5. példa szerinti 1,1- dioxo-penicillanoiloximetil-adipinsav-nátriumsót használunk, akkor adipinsav-l,l-dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-azido-2-fenilacetamido)]penicillanoiloximetilésztert kapunk 37,7%-os ter■TTlclésSCl. —NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), (az előző szingulettek a 4H multiplen tetején jelentkeznek), 2,2-2,6 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,12 (s, 1H), 5,5-5,95 (m, 6H), 7,15 (d, 1H), 7,38 (s, 5H). B) A cím szerinti vegyület szabad bázisát az 5. példa A) része szerint és B) része szerint kapjuk az azido-vegyület hidrogénezésével. Ezt hidrokloridsóvá alakítjuk az 5B) példa szerinti módszerrel és a 4. példa B) része szerint kapott termékkel azonos termékhez jutunk. 28. példa Glutársav- 1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-klórmetilészter 3,9 g (0,0084 mól) glutársav-l,l-dioxopenicjllanoilo rimetil-benzilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3 g 10%-os palládiumcsontszénkatalizá tor jelenlétében 3,52 kg/cm2 hidrogén nyomáson Paar hidrogénező készüléken hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és tetrahidrofuránnal mossuk, a szűrleteket vákuumban koncentráljuk és 3,5 g viszkózus olajat kapunk. Az olajat 25 ml kloroformban feloldjuk, 10 ml vízzel fedjük és az elegyet keverjük. A pH-t 40%-os tetrabutilammóniumhidroxid hozzáadásával 8-ra állítjuk be. A kloroformos fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2 x 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az összeöntött kloroformos rétegeket nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 5,8 g olajat kapunk, melyet 35 ml jódklórmetánban feloldunk és 15 óra hosszat keverünk. Vákuumban koncentrálva szilikagél oszlopon kromatografálva és etilacetát és hexán elegyével eluálva 0,20 g (6%) cím szerinti terméket kapunk. ’H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,44 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,82-2,2 (m, 2H), 2,26-2,7 (m, 4H), 3,48 id, 2H), 4,43 (s, 1H), 4,63 (t, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,83 (AB kvartett, 2H). 29. példa Glutársav-1 ,l-dioxo-penicillanoiloximetil-6-[ D-( 2- amino-2-fenilacetamido ) ] -penicillanoiloximetilészter-hidroklorid [Vili, R4 =—H, Ql = —NH2, A = (CH2)3 ] 0,2 g (0,0005 mól) glutársav-1,1-dioxo-penicillanoiloximetil-klórmetilészter 2 ml acetonnal készített oldatához 0,323 g (0,0005 mól) 6-[D-(2-[l-metil-2-metoxikarbonilvinil-amino]-2-fenilacetamido)]penám-3-karbonsav-tetrabutilammóniumsót adunk keverés közben. 20 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot szilikagél oszlopon krorr atografáljuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 0,18 g olajat kapunk. Az olaj 15 ml acetonnal készített oldatá5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 17
