187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 cióelegyet az előző példa A ) része szerint dolgozzuk fel és így 200 mg (23%) kapcsolt enamint kapunk. !H—NMR (CDCI3) ppm (delta): 1,3-1,6 (m, 12H), 1,85 (s, 3H), 3,6 (s, 3H), 3,4-3,55 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,6-4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 5,9-6,2 (m, 4H), 6,9 (bd, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,5-7,7 (m, 1H), 8,1-8,4 (m, 2H), 8,7 (bs, 1H), 9,4 (d, 1H). B) Az enamin védőcsoportot eltávolítjuk és a hidroklorid sót az előző példa B) része szerint képezzük 94%-os termeléssel. 1H—NMR (DMSO + D20) ppm (delta): 1,3 (d, 6H), 1,5 (d, 6H), 3,7 (dd, 1H), 3,3 (d, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 5,55-5,65 (m, 1H), 6,0-6,2 (m, 4H), 7,35-7,55 (m, 5H), 7,8 (t, 1H), 8,25-8,35 (m, 2H), 8,48 (t, 1H), 8,85 (bs, 3H), 9,45 (d, 1H); infravörös-spektrum (KBr): 1750-1800 cm 1 (széles). 25. példa Borostycmkösav-6~[ D- ( 2-amino-2~fenilacetamiáo ) ]penicillanoiloximetil-1,1-dioxo-pemcillanoiloximetilészter-hidroklorid [ VIII, R4 — —H, Ql = NH2, A — (CH2)2 ] 5,9 g (0,01 mól) 6-[D-(2-[ 1 -metil-2-metoxikarbonilvinilaminoj-2-fenilacetamido)]-penám-3- karbonsav-jódmetilészter 30 ml dimetilformamiddal készített oldatához 5,5 g (0,014 mól) borostyánkősav- 1,1 -dioxo-penicillanoiloximetilészter-nátriumsót adunk keverés közben. 20 perc múlva 150 ml etilacetátot adunk hozzá és az elegyet háromszor 50 ml vízzel és egyszer 50 ml telített sóoldattal, majd kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 6,3 g sárga habbá koncentráljuk. A terméket 60 ml acetonban feloldjuk és 80 ml 0,1 n sósavval keverve 15 percig hidrolizáljuk. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, és a vizes maradékot 50 ml etilacetáttal és 75 ml etilacetát és etilészter 1 : 1 arányú elegyével, majd ismét 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist leszűrve tiszta oldatot kapunk, melyből fagyasztva szárítással 2,95 g szilárd elegy keletkezik. Sephadex LH-20 (víz) oszlopon kromatografálva 0,26 g (3%) tiszta hidrokloridsót kapunk. ‘H—NMR (DMSO—De) ppm (delta): 1,4 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 2,7 (s, 4H), 3,1-3,95 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 5,0-5,28 (m, 2H), 5,3-5,68 (m, 2H), 5,68-6,0 (m, 4H), 4,73 (széles s, 5H); infravörös-spektrum (nujol): cm“1: 1810-1730 (széles). a) Glutársav-6-[D-(2-amino-2-fenilacetamido)]penicillanoiloximetil-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetilészter-hidroklorid {VIII, R4 =—H, Q' = NH2, A=-(CH2)3-] Hasonló módon 2,94 g (5 mmól) metilacetoacetáttal enamin formájában védett ampicillin jódmetilészter és 3,0 g (7,5 mmól) glutársav-l,l-dioxopenicillanoiloximetilészter-nátriumsó elegyét 20 ml dimetilformamidban keverjük 5 percig, majd 150 ml etilacetátba öntjük. Az elegyet háromszor 50 ml vízzel, 50 ml telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon (100 g) kromatografálással tisztítjuk. Metilénklorid és etilacetát 60 : 40 térfogatarányú elegyével eluáljuk és 60 másodpercenként frakciókat gyűjtünk. A 16-24. frakciókat összeöntjük és az oldószert lepárolva 1,8 g habot kapunk. Ezt feloldjuk 30 ml acetonban, hozzáadunk 21,5 ml 0,1 n sósavat és az elegyet 20 percig keverjük. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk és a vizes fázist 30 ml etiléterrel és etilacetát és etiléter 1 : 1 arányú elegyével extraháljuk. A vizes réteget diatomaföldön keresztül leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. 1,25 g (37%) kívánt hidrokloridsót kapunk. 'H-NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,4 (s, 6H), 1,52 (s, 6H), 1,5-2,0 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3.06- 3,9 (m, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 5,03-5,26 (m, 2H), 5,33-5,63 (m, 2H), 5,63-5,93 (m, 4H), 7,43 (széles s, 5H); infravörös-spektrum (nujol) cm1: 1815-1730. Az alábbi vegyületeket is a fenti módszerrel kapjuk: b) Adipinsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6- [D-(2-amino-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloximetilészter-hidroklorid (Vili, R4 = —H, Q* = NH2, A = (CH2)4 ] (50%-os termelés)* 1H—NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,4 (s, 6H), 1,5 (s, 6H), mindkét szingulett a 4H multiplettjének tetején jelentkezik, 2,2-2,6 (m, 4H), 3.06- 3,93 (m, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5.06- 5,26 (m, 2H), 5,36-5,96 (m, 6H), 7,46 (széles s, 5H); infravörös-spektrum (nujol) cm“': 1815-1725. c) Dimetilmalonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6-[D-(2-amino-2-fenilacetamido)]-penicillanoiloximetilészter-hidroklorid [VIII, R4 =—H, Q1 =— NH2, A = (CH3)2C=] (76%-os termelés) 250 MHz ’H—NMR (DMSO—D6) ppm (delta): 1,341 (s, 6H), 1,366 (s, 6H), 1,48 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 5,116 (széles, s, 1H), 5,2 (széles s, 1H), 5,46 (d, 1H), 5,55-5,65 (m, 1H), 5,7-6,0 (m, 4H), 7,33-7,64 (m, 5H), 8,88 (széles s, 3H), 9,45 (d, 1H); infravörös-spektrum (nujol) cm“1: 1815-1770. d) Malonsav-1,1 -dioxo-penicillanoiloximetil-6- [D-(2-amino-2-fenilacetamido)]-penicillanoi!oximetilészter-hidroklorid [VIII, R4 =—H, Q1 = —NH2,A = —CH,—] - (termelés 80%) ’H—NMR (dimetilszulfoxid) ppm (delta): 1,33 (s, 6H), 1,46 (s, 6H), 3,0-3,9 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,0-5,26 (m, 2H), 5,3-5,96 (m, 6H), 7,4 (széles s, 5H). *Sephadex LH 20 (Pharmacia Fine Chemicals Co.) oszlopon végzett kromatográfiás tisztítás után nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint 95%-os tisztaságú anyagot kapunk. 5 10 5 :o 25 33 36 40 45 50 55 60 65 16
