187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 2 187 737 A találmány szerint új antibakteriális hatású vegyületeket állítunk elő, amelyek bizonyos 1,1-alkándiol-dikarboxilátok mono- és diészterei és a vegyületekben a penicillin-karboxilcsoport és/vagy bizonyos ß-laktamäz inhibitorok karboxilcsoportja 5 észterezve van. A 4 234 579 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismeretes a penám-3-karbonsav-l,l-dioxid-(szulbaktám), mint hatásos ß-laktamäz inhibitor és antibakteriális szer. ,0. A 4 244 951 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (IX) képletű bisz-észtereket írtak le, ahol a szulbaktám kapcsolódik metándio- Ion keresztül ismert antibakteriális penicillinekhez. A (IX) képletben R] az ismert antibakteriális peni- 5 Ciliinek acilcsoportjait jelentheti, így pl. R, jelenthet 2-amino-2-fenilacetil vagy 2-amino-2-(p-hidroxifenil)-acetilcsoportot. A 4 342 772 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban analóg vegyületeket írtak le *0 a penicillinek és ß-laktamäz inhibitorok, pl. penám- 3-karbonsav-1,1 -dioxid, klavulánsav. és 6-ß-halogén-penám-3-karbonsavak kapcsolódnak 1,1-alkándiolcsoportokon keresztül. A fenti bejelentő még függő 300 421 alapszámú *5 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésében (IX) általános képletű vegyületeket írnak le, ahol R, jelentése (1) általános képletű csoport, amelyben R2 alkil- vagy alkoxicsoportot jelent. A 2 985 648 számú amerikai egyesült államokbe- 3 3 ii szabadalmi leírásban az ampicillint, azaz a 6-[D(2-amino-2-2-feniiacetamido)]-penám-3-karbonsavat írták le. Az amoxicillin, azaz a 6-{D-[2-amino- 2-(/;-h;droxifenil)-acetamido]}-penám-3-karbonsav a 3 192 198 számú amerikai egyesült államokbeli 3í’ szabadalmi leírásból és a 28 744 sz. amerikai egyesült államokbeli újra kinyomtatott szabadalmi leírásból ismert. Az amoxicillin-p-acilszármazékait a 2 985 648, a 3 520 876 és 4 053 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások írják le. 4C A 4 256 733 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 2ß-acetoximetil-2ametil-penám-3-a-karbonsav-1,1-dioxid hasznos ßlaktamáz inhibitor. A 2 070 592 számú nagybritanniai szabadalmi leírás szerint a 2-ß-klörmetil- 45 2-a-metil-penám-3-a-karbonsav-1,1 -dioxid ßlaktamáz inhibitor. A 4 342 768 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az 1,1-alkándiolok 6ßhidroxi-metil-penám-3-karbonsav-1,1 -dioxiddal 50 képezett bisz-észtereit írták le. A még függőben lévő 338 794 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6a-hidroximetil-penám-3- karbonsav-1,1 -dioxid megfelelő származékait írták le fenti bejelentők. A szintén függő 383 324 alapszá- 55 mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a 6-amino-alkil-penám-3-karbonsav-l,ldioxid-ß-Iaktamäzgätlokat írták le. A jelen találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket és azok közbenső termékeit, valamint 60 a vegyületeket tartalmazó antibakteriális szereket állítjuk elő. Az (I) általános képletű antibakteriális hatású vegyületeket az emlősök gyomorbélrendszere hatásosan felszívja, majd gyorsan átalakulnak PCOOH képletű penicillin-komponensé és/vagy 65 BCOOH ß-laktamäz inhibitorrá vagy a megfelelő komponensek sóivá. A találmány szerint előállított vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható kationos vagy savaddíciós sóit a (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol A jelentése 1-10 szénatomos alkilén-, (CHj)2C<, 3-7 szénatomos cikloalkilén-, feniléncsoport, R3 jelentése hidrogénatom, n jelentése 0 vagy 1. R és R1 jelentése különböző és R jelentése P vagy B, ha n jelentése 0, akkor R1 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy —CH(R3)C), —CH(R3)I vagy tetra buti lammóniumcsoport és ha n jelentése 1, akkor R1 P vagy B, ahol P jelentése (6) általános képletű csoport, ahol R2 jelentése (7), (9) vagy (10) képletű csoport, ahol Q1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, azidocsoport, benziloxikarbonilamino-, (l-metil-2-metoxikarbonil-vinil-aminocsoport), R4 jelentése hidrogénatom, hidroxil-csoport, vagy 2-7 szénatomos alkanoiloxi-, és B jelentése (11) képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom. X1 jelentése hidrogénatom, CH2OH vagy CH2—NH2 képletű csoport, vagy ch2nHco2ch2c6h5. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag hatásos anyagok és sóik azok a vegyületek, ahol a) ha n jelentése 0, R1 jelentése hidrogénatom vagy alkálifém sója, és előnyösek a nátrium- és káliumsók, ha b) n jelentése 1, R és R! közül az egyik B-t jelent és a másik P, ahol R2 és R4 jelentése a fenti és Q1 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport. Különösen előnyösek, mint antibakteriális szerek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 0, R1 jelentése hidrogénatom vagy a vegyületek kálium, nátrium vagy tributil-ammóni • um kationos vagy savaddíciós sója és ha n jelentése 1, R2 jelentése (14) általános képletű csoport, azaz olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületek, ahol Rí jelentése hidrogénatom és (IV) általános képletű vegyületek. A előnyös jelentései 1-10 szénatomos alkilén-, (CHj)2C\, 3-7 szénatomos cikloalkilén-, feniléncsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése (CH2)x C (CH2) vagy (CH2)m csoport, ciklo- R6R7 hexilén- vagy feniléncsoport és ahol m jelentése 1-8, x és y jelentése 0 vagy 1-6, R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsop'ort, R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Még előnyösebb jelentései A-nak a —(CH2)2—, (CH2)3—, —(CH2)g , >C(CH3)2,1,4-fenilén és transz-1,4-ciklohexiléncsoport. Különösen előnyösek azok a BCOOH általános képletű karbonsavak, melyekből a találmány szerinti vegyületeket származtatjuk, pl. a 6-ß-brompenám-3-karbonsav, klavulánsav és a (X) általános képletű 1,1-dioxosavak, ahol Y és X1 jelentése a fenti. 2
