187737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hatású 1,1-alkándiol-dikarboxilátok előállítására
1 187 737 2 Különösen előnyösek B azon jelentései, amelyeket a (X) általános képletű karbonsavakból származtatunk, ahol Y jelentése hidrogénatom, X1 jelentése hidrogénatom vagy —CH2OH csoport és különösen előnyös, ha Y és X1 mindkettő hidrogénatomot jelent, azaz a penám-3-karbonsav-1,1 -dioxidból származó vegyületek. Előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek, valamint azok a (VI) általános képletű vegyületek, ahol R2 jelentése (7) általános képletű csoport. R4 előnyös jelentései a hidrogénatom, hidroxil-, acetoxi- vagy t-butilkarboniloxicsoport. Különösen előnyös, ha a Q1 jelentése hidrogénatom, amino-, azido-, benziloxikarbonilaminovagy 1 -metil-2-metoxikarbonil-vinilaminocsoport és antibakteriális hatás szempontjából különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol Q1 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport. További előnyös vegyületek a (V) és (VII) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, benzil-, —CH2C1, —CH2I csoport vagy tetrabutilammónium- vagy alkálifém-kationok. Előnyös alkálifém kationként említhető a nátriumvagy káliumion. A találmány szerint előállított P vagy B csoportot tartalmazó vegyületek értékes intermedierek vagy gyógyhatású anyagok, mint penicillin vagy ß-laktamäz inhibitorok. így pl. azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyek A és R3-ként a fent megjelölt csoportokat tartalmazzák és R1 jelentése hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható kation a szulbaktám értékes analógjai, azok a (VI) általános képletű vegyületek pedig, ahol R2 jelentése (7) általános képletű csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Q1 jelentése aminocsoport, A és R3 jelentése a fenti, R1 jelentése hidrogénatom, vagy gyógyászatilag elfogadható kationos vagy savaddíciós sói, igen hasznos analógjai az ampicillinnek (R4 = H) vagy az amoxicilinnek (R4 jelentése hidroxilcsoport). Azok az (V) és (VI) általános képletű vegyületek, ahol R1 például —CH2C1, benzil- vagy tetrabutilammóniumcsoportot jelent és azok a (VI) általános képletű vegyületek, ahol Q1 jelentése hidrogénatomtól vagy aminocsoporttól eltérő, hasznos intermedierek. A találmány szerint előállított B vagy P csoportot tartalmazó vegyületek egyaránt értékesek mint intermedierek vagy antibakteriális szerek, melyek hatásosan szívódnak fel az emlősök gyomorbéltraktusában, ahol gyorsan átalakulnak gyakorlatilag ekvimoláris mennyiségű penicillin és a ß-laktamáz inhibitor komponenssé. Azok az, (I) általános képletű vegyületek, melyek P vagy B vagy mindkét csoportban szabad aminosavat tartalmaznak, képesek sóképzésre. A találmányhoz tartoznak a gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sók is. Ilyen savak pl. a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, kénsav, foszforsav, citromsav, maleinsav, borkősav, almasav, fumársav, glukonsav, szacharinsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, pklórbenzolszulfonsav és 2-naftalinszulfonsav. A találmány szerint a (15) képlettel jellemzett penám-3-karbonsav származékait állítjuk elő. A penám-3-karbonsav-származékoknál a (■ • ■) azt jelenti, hogy a biciklusos gyűrű síkja alatt kapcsolócik. Ez a szubsztituens q-konfigurációjú. Ezzel 'szemben, hogyha a szubsztituens a biciklusos gyűrűhöz a gyűrű síkja felett kapcsolódik, akkor ezt széles vonallal jelezzük ("■"). Ez utóbbi konfigurációt nevezzük ß-kopfiguräcionak. Ha egyszerű vegyértékvonalat rajzolunk, akkor az azt jelenti, hogy a szubsztituens a biciklusos gyűrűhöz a- vagy ‘ ß-1 onfigurációval kapcsolódhat. Az (I)—(IX) általános képletű vegyületek azt jelentik, hogy a HOOC=A=COOH általános képletű dikarbonsavak diésztereiről van szó, ahol A jelentése a fenti. így pl. az a (VIII) általános képlettel jelzett vegyület, ahol R4 jelentése hidrogénatom, Q1 jelentése aminocsoport és A jelentése — CH2)2^— csoport, a 6-(2-amino-2-fenilacetami-dc )-penicillanoiloximetil-1,1-dioxopenicillanoiloximetilszukcinát; és az a (Vili) általános képletű vegyület, ahol R4 jelentése hidroxilcsoport, A jelentése (CH3)2C<C és Q1 jelentése azidocsoport, a 6-[2-azido-2-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penicillano loximetil-dimetilmalonát és az az (V) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése benzilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom és A jelentése — CH2)3 — csoport a benzil-1,1 -dioxopenicillanoilodmetil-glutarát. A továbbiak során a P csoportot, azaz penicillincsoportot tartalmazó azon származékoknál, amelyekben R2 jelentése (7) általános képletű csoport, ahc 1 R4 és Q1 jelentése a fenti, de Q1 hidrogénatomtól eltérő, a szubsztituens D-konfigurációjú. Az (I) általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert számos, észterszintézisre alkalmas eljárással előállíthatjuk. Előnyös azonban az a sóképzés, amelyet a karboxilátsó és a halogénmetilész’er kondenzálásával hajtunk végre, ahol X jelentése kilépőcsoport, azaz halogénatom. X előnyös jelentései a klór-, bróm- vagy jódatom. CH3S020—, p-CH3C6H4S020— csoport. így négy fő módszert ismertetünk az alábbiakban arra az e setre, ha R3 jelentése hidrogénatom, R jelentése P, R1 jelentése B és P jelentése (17) általános képletű csoport, ahol Q1 jelentése azidocsoport, C6H5CH2OCONH—, vagy (18) képletű csoport c - B je lentése (19) képletű csoport, M jelentése karboxilátsót képző kation, előnyösen nátrium-, káliumvagy N(C4H9)4— kation és X jelentése a fenti. Az eljárásváltozatokat az 1-4. reakcióvázlat mutatja be. Az 1-4. reakcióvázlatok közül mindegyiknél a (VIII’) általános képletű aminovédett termék előállításához a megfelelő karboxilátsót és halogénmetilésztert közel ekvimoláris mennyiségben reagáltatjuk egymással poláros szerves oldószer jelenlétében 0-8 D, előnyösen 25-50 °C-on. Míg közel ekvimoláros mennyiségű reagenseket alkalmazunk, használhatjuk bármelyik komponenst, azaz a karboxilátsót vagy a halogénmetilésztert tízszeres moláris feleslegig is. A reakcióhoz sokféle oldószert használhatunk, rendszerint azonban előnyös, ha viszonylag poláros szerves oldószeit alkalmazunk a reakcóidő minimalizálása céljából. Az alkalmazható oldószerek közé tartozik az N,N-dimetilformamid, N,N-dimetilacetamid, hímet lpirrolidon, dimetilszulfoxid, etilacetát, diklórmetín, aceton vagy hexametilfoszforsavtriamid. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
