187736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-2,-dezoxiuridin és O-acil-származékai előállítássára
1 2 187 736 általános képletű cukorszármazékra vonatkoztatva). op.: 196-7 ®C. c)II. A IV általános képletű vegyűlet a,ßanomer elegyének kinyerése Az acetonitriles kondenzációs reakcióelegyet az 5 egy éjjeli állás után megszűrjük üvegszürőn, majd a szűrőn maradt csapadékot 150 ml kloroformban oldjuk, a molekulaszűrőt mossuk 3-szor 150 ml kloroformmal (ß-apomer). Az a és ß-anomer elegyét tartalmazó acetonitriles szűrletet szárazra pá- 10 roljuk, hozzáadunk 1 liter kloroformot. A kiváló csapadékot kiszűrjük. Az egyesített kloroformos oldatokat 150 ml 30%-os KI vizes oldattal kirázzuk, elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyert terméket 6 liter 15 96%-os etilalkohollal fél órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A kivált kristályokat kiszűrjük az elegyből. Hozam: 96 g IV általános képletű vegyűlet a,ßanomer elegy (73,8% össztermelés). Az a:ß anome- 20 rek aránya 1:3. 1. példa (E)-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridin előállítása IV 25 általános képletű a,ß-anomer elegyből 26,6 (0,05 mól) 3’,5’-di-0-p-klór-benzoil-5-etil- 2’-dezoxiuridin anomer elegyét, ahol az a : ß arány 1 : 3 volt, melegítés közben feloldunk 350 ml víz- 30 mentes diklóretánban. 500 W-os izzólámpa felett nitrogén átáramoltatás közben 6,8 ml bróm és 60 ml vízmentes diklóretán elegyét csepegtetjük be a reakcióelegybe, olyan ütemben, ahogyan a bróm reagál (20-25 perc). A beadagolás után a besugár- 35 zást megszüntetjük és erős nitrogén áramban a reakcióelegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A bepárlást 20 ml vízmentes diklóretánnal megismételjük. A maradék szilárd habot 140 ml 40 vízmentes diklóretánban feloldjuk, majd 10,4 ml trietilamint csepegtetünk az elegyhez 15 perc alatt. A kivált terméket, amely az (E)-5-(2-brómvinil)-2’dezoxiuridin (tiszta ß-anomer) és a trietilammónium-hidrobromid elegye, az oldatból kiszűrjük, 45 mossuk diklóretánnal, majd 80%-os etilalkohollal. A visszamaradó szilárd anyag, a tiszta (E)-5-(2- brómvinil)-2’-dezoxiuridin 14,8 g (0,024 mól; 48%). A III általános képletű 2-dezoxi-3,5-bisz-0-R- a,ß-D-ribofuranozil kloridra számítva (ahol R je- 50 lentése megegyezik a fenti védôçpoportokkal) a tiszta (E)-5-(2-brómvinü)-2’-dezoxiuridin hozama közbeeső anomer elválasztási műveletek nélkül 35,4%, míg tiszta ß-anomer közti terméket: 3’,5’ bisz-0-R-5-etil-2’-dezoxiuridint alkalmazva csak 55 22,5% (ahol R jelentése megegyezik az előbbi védőcsoportokkal). A VI szilárd anyagot a 2. példában ismertetett módon 130 ml 0,5 mólos nátrium-metiláttal dezacilezzük 3 órán át keverve, az oldat pH-ját 5-6-ra 60 állítjuk Dowex 50 H + ioncserélő gyantával, a gyantát kiszűrjük, mossuk metilalkohollal. A metilalkoholt bepároljuk, a maradékot vízből átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket. Hozam: 74 g (92,6%). op.: 175-6 °C. 65 2. példa ' (E)-5-(2-brómvinil)~2’-dezoxiuridin előállítása IV általános képletű tiszta ß vegyületből 26,7 g (0,05 mól) 3’5’-di-p-p-klór-benzoil-5-etil- 2’-dezoxiuridin tiszta ß-anomerj6t melegítés közben feloldunk 350 ml vízmentes diklóretánban. 500 W izzólámpa felett nitrogén átáramoltatás közben 6,8 ml (20 g; 0,125 mól) bróm és 60 ml vízmentes diklóretán elegyét csepegtetjük be a reakcióelegybe olyan ütemben, ahogyan a bróm elreagál (elszíntelenedik az elegy), ez 20-25 perc. A bróm beadagolása után a fénybesugárzást megszüntetjük és erős nitrogén áramban a reakcióelegyet 15 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert (a még visszamaradt hidrogénbromiddal együtt) vákuumban eltávolítjuk. A bepárlást 20 ml vízmentes diklóretánnal megismételjük. A maradék gyengén sárgás szilárd habot 140 ml vízmentes diklóretánban feloldjuk, majd 10,4 ml (7,59 g; 0,075 mól) trietilamint adunk az elegyhez csepegtetve, 15 perc alatt. A kivált terméket, amely a VI általános képletű vegyűlet és a trietilammóniumhidrobromid elegye, az oldatból kiszűrjük, mossuk diklóretánnal. Ezután 80%-os etilalkohollal mossuk, amelyben a trietilammónium-hidrobromid oldódik. A visszamaradó szilárd anyagot 3’,5’-di-0-pklór-bertzoil-5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridint (21 g; 0,0345 mól 69%) 130 ml mólos nátrium-metiláttal dezacilezzük szobahőmérsékleten, 3 óra alatt. Az oldat pH-ját ezután Dowex 50 H + ioncserélő gyantával pH = 5-6-ra állítjuk, a gyantát szűréssel eltávolítjuk, majd kétszer 100 ml metilalkohollal átmossuk. Az egyesített metilalkoholos oldatokat vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot vízből átkristályosítjuk. Hozam; 10,6 g cím szerinti termék [63,7% a kiindulási IV általános képletű vegyületre és 92,3% a VI általános képletű (R = pklór-benzoil) köztitermékre vonatkoztatva], op.: 175-6 °C. 3. példa 3 ’,5 '-di-O-p-klór-benzoil-5 - (E) - (2- -brom vinil) -2 ’-ß-dezoxiuridin 1,07 g (0,002 mól)3\5’-di-p-klórbenzoil-5-etil-2’ß-dezoxiuridint 25ml abs. kloroformban feloldunk. 500 W izzólámpa felett tartva 0,11 ml bróm 5 ml abs. kloroformos oldatát csepegtetjük az elegyhez, a rendszerből a keletkező HBr-ot nitrogén átáramoltatásával eltávolítjuk. A bróm beadagolása után a terméket 0,6 ml trietilaminnal dehidrohalogénezzük további 10 percig melegítve az elegyet. Vizes extrakcióval a keletkezett trimetilammóniumhidrobromidot eltávolítjuk, az oldószert rotációs bepárlással kidesztilláljuk, az így nyert maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 0,8 g (66%), op = 235 °C. 4
