187736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-2,-dezoxiuridin és O-acil-származékai előállítássára
1 187 736 2 4. példa ( E)-5-(2-brómvinil)-2'-dezoxiuridin 340 mg (0,001 m01)3,,5’-diacetil-5-etil-ß-2’-dezoxiuridint L00 ml vízmentes kloroformban oldunk és reflux hőmérsékleten 500 W izzólámpa felett 350 mg brómmal 1-2 órán át reagáltatjuk. Majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a bepárlási maradékot 20 ml diizopropiletilaminban feloldjuk, 15 percig reflux hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett 5-(E)-(2-br0mvinil)-(3’,5’-diacetil)-2’-ßdezoxiuridint (Op= 146 °C) izoláljuk vagy közvetlenül a reakcióelegyhez 50 ml ammóniával telített metanolt adva dezacilezzük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Termelés: 206 mg (62%). op= 162-3 °C. 5. példa ( E)-5-( 2-bróm vinil) -2 'dezoxiuridin 3,4 g (0,01 mól) 3’,5’-diacetil-5-etil-ß-2’-dezoxiuridin 600 ml széntetraklorid oldatával keverés mellett 500 W izzólámpa felett reflux hőmérsékleten 1,1 ml brómmal reagáltatjuk 2-4 órát, miközben 25 száraz nitrogéngázt áramoltatunk a rendszeren keresztül. Majd 10 ml trietilaminnal 15 percig melegítjük, lehűtve szűrjük, az anyagot rotációs bepárlón szárazra pároljuk, a maradékot 100 ml ammóniával 0 °C-on telített metanollal dezacilezzük. Vé- 30 gül Kiesegei (Merck) oszlopon kloroform/metanol 9 : 1 elegyével eluálva tisztítjuk. Termelés: 1,3 g (39%). op= 169 'C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás VI általános képletű ß-anomer 3’5'-bisz-O-R1 -5-(2-brómvinil)-2’-dezoxiuridinek előállítására - ahol R1 jelentése hidrogén-atom vagy 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoil-csoport, vagy para helyzetben 1-4 szénatomos alkil-csoporttal vagy halogén-atommal helyettesített benzoil-csoport - valamely az oxigén atomon szokásos védöcsopor- 5 tot tartalmazó 2,4-bisz-védett-5-etil-uraci!t, így szilil-csoportot tartalmazó II képletű 2,4-bisz-trimetilszilil-oxi-5-etil-uracilt és valamely III általános képletű, a hidroxil-csoporton szokásos védőcsoportot tartalmazó 2-dezoxi-3,5-bisz-0-R-a,ß-D- 10 ribofuranozil-kloridot - ahol R jelentése 1-8 szénatomos alkanoil-, benzoiTcsoport vagy para helyzetben 1 -4 szénatomos alkií-csoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzoil csoport - kondenzáljuk a keletkezett vegyületből a 2,4 helyzetű vé- 15 dőcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és a kapott IV általános képletű 3’,5’-bisz-0-R-5- etil-2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti - látható fény mellett, halogénezett szénhidrogén oldószerben előnyösen diklór-metánban, visszafolya- 20 tás hőmérsékletén brómozzuk és az V általános képletű 3’,5’-bisz-0-R-5-dibr0metil-a,ß-2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti tercier aminna! előnyösen trietil-aminnal dehidrohalogénezzük, kívánt esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon, célszerűen alkanolban, rövidszénláncú alkálifém-alkoholáttal lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy IV általános képletű vegyületként a 2,4-biszvédett-5-etil-uracil és a III általános képletű vegyület reakciójával kapott anomer elegyet alkalmazzuk és a reakciót iners gáz-atmoszférában, vízmentes oldószerben végezzük. 2, Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, az zal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállitott VI általános képletű vegyületet, ahol 35 R1 jelentése p-klór-benzoi!-, acetil-csoport - kívánt esetben szinergetíkus hatást nem okozó, egyéb hatóanyaggal és - a gyógyszerkészítményeknél szokásos hordozóval, töltőanyaggal, oldószerrel ízanyaggal, vagy egyéb adalékkal összekeverve a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. 1 db ábra Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (877678/09) 87—2221 Dabasi Nyomda, Budapest—Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató 5
