187736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-2,-dezoxiuridin és O-acil-származékai előállítássára
1 187 736 2 döcsoportot önmagában ismert módon eltávolítjuk és a kapott IV általános képletű 3’,5’-bisz-0-R-etiI- 2’-dezoxiuridint - ahol R jelentése a fenti - látható fény mellett, halogénezett szénhidrogén oldószerben, előnyösen diklór-metánban, reflux hőmérsékleten brómozzuk és az V általános képletű 3\5’-bisz-0-R-5-dibr0metil-a,ß-2’-dezoxiuridint tercier aminnal, előnyösen trietil-aminnal dehidrohalógénezzük, kívánt esetben a védőcsoportokat önmagában ismert módon, célszerűen alkanolban, rövidszénláncú alkálifém-alkoholáttal lehasítjuk, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyületként a 2,4-bisz-védett-5-etil-uracil és a III általános képletű vegyület reakciójával kapott anomer elegyet alkalmazzuk és a reakciót iners gáz-atmoszférában, vízmentes oldószerben végezzük. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy 2,4-bisz-trimetilszililoxi-5-etil-uracil- és 2-dezoxi-3’.^’-bisz-O-acila,ß-D-riboruranozil-klorid, előnyösen 3,5-bisz-O- p-klór-benzoil-származék reakciójából nyert IV általános képletű 3’,5’-di-0-acil-5-etil-2,-dezoxiuridin a,ß-anomer elegyet, előnyösen a 3’,5’-di-0-pklór-benzoil-származékát izzólámpa felett valamely halogénezett szénhidrogénben, előnyösen diklórmetánban, kloroformban vagy széntetrakloridban vagy azok elegyében, 2-3 mólekvivalens brómmal reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű dibrómszármazékot elkülönítés nélkül vagy adott esetben elkülönítve és aztán újra oldva, valamely halogénezett szerves oldószerben, előnyösen diklóretánban megfelelő, feleslegben alkalmazott tercier bázis pl. diizopropil-butilamin vagy trietilamin, előnyösen trietilaminnal diklóretánban dehidrohalogénezünk, majd valamely rövidszénláncú alkanolban egy rövidszénláncú alkálifémalkoholáttal dezacilezzük. Az így nyert VI általános képletű vegyületek maguk vagy más hatóanyagokkal pl. timidennel együtt hordozóval, töltőanyaggal, oldószerrel, izanyaggal, egyéb adalékkal gyógyszeripari módszerrel gyógyszerként feldolgozhatok, antivirális készítményként. Alkalmazható megfelelő oldatban és kenőcskészítményként a szemgyógyászatban, tablettázva, injektálva belsőleg vagy bőrgyógyászatban kenőcskészítmény formájában. A találmány szerint a gyógyszerkészítményben hatóanyagként olyan VI általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol az R olyan adócsoportot jelent, amely az anyag metabolizmusa közben lehasad. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban ismertetjük: Az 1. példa kiindulási anyagául szolgáló 3’,5’-di- 0-p-klórbenzoil-5-etil-2’-dezoxiuridin a,ß-anomer elegyet, illetve a 2. példa kiindulási anyagául szolgáló ß-anomert az alábbi reakcióutakon állítjuk elő: a) 2,4-Bisz-0-trimetilsziliI-5-etil-uracil 100 g (0,71 mól) vákuumban 150 °C-on szárított 5-etil-uracilhoz 200 ml (1,25 mól) 1,1,1,3,3,3-hexametildiszilazánt adunk, majd a reakcióelegyet nedvesség kizárásával 24 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Tiszta oldatot kapunk, amelyet légköri nyomáson desztillálunk. A bepárlási maradék sűrű szirup, ezt vákuumdesztilláljuk. A termék forráspontja: 134 °C/1733 Pa. Hozam: 197,4 g (97",,). b) 2-dezoxi-3,5-di-0-p-kl0r-benzoil-ct,ß-D-ribofuranszilklorid 10 g 2-dezoxi-D-ribózt feloldunk 190 ml vízmentes metilalkoholban, majd hozzáöntünk 10 ml !"„os sósavat tartalmazó vízmentes metilalkoholt. Húsz percig állni hagyjuk 25 °C-on, majd 5 g frissen készített Ag2C03-ot adunk hozzá. Szűrőpapíron megszűrjük, a metilalkoholos oldatot 40 °C-os vízfürdőben vákuumban bepároljuk. A maradék sziruphoz 5 ml vízmentes piridint adunk és a bepárlást megismételjük. Az így kapott sziruphoz 58 ml vízmentes pridint adunk, majd jeges hűtés közben 22,5 ml p-klór-benzoil-kloridot úgy, hogy a hőmérséklet 20 és 40 °C között maradjon. CaCl2-os csővel lezárva hagyjuk állni a lombikot szobahőmérsékleten 16 órán át, majd 50 ml vízzel választó tölcsérbe visszük és kétszer 75 ml diklórmetánnal átrázzuk. A diklórmetános oldatot kétszer 10 ml 10%-os KHCO3 vizes oldattal kirázzuk, majd vízmentes Na2S04 felett szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után a diklórmetánt vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 75 ml vízmentes étert adunk és 0°C-ra hütjük, majd 100 ml vízmentes telített sósavas jégecetet öntünk hozzá. Száraz sósav gázt vezetünk bele mindaddig, amíg sűrű fehér anyagot kapunk. Ezt követően gyorsan megszűrjük, jéghideg vízmentes éterrel jól átmossuk és vákuumexszikkátorban P205 és ÏCOH felett szárítjuk. Az így kapott terméket átkristályosítás nélkül használjuk. Hozam: 24 g (75%). op.: 118 °C. Kieselgél HF254(Typ 60, Merck) vékonyréteglapon kloroform: éter=7 : 3 eleggyel eluálva, a termék 1 : 1 arányú a : ß anomer elegy. c) 3\5’-di-0-p-klór-benzoil-5-etil-2’-dezoxiuridin 88,5 g 2,4-bisz-0-trimetilszilil-5-etil-uracilt (II; 0,31 mól) feloldunk 3900 ml vízmentes acetonitrilben, majd 300 g molekulaszűrőt (Merck 4Â) és 104,6 g 2-dezoxi-3,5-di-0-p-kl0r-benzoil-a,ß-D- ribofuranozíl-kloridot (III; 0,243 mól) és 41,8 g száraz HgBr-ot adunk hozzá gyors ütemben. A keverést megindítva néhány perc után az elegy kitisztul, majd kristálykiválás indul meg. Az elegyet 5 órán át tartó lassú keverés után egy éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristály a 3’,5’di-O-klór-benzoil-4-0-trimetiIszilil-5-etil-2’-dezoxiuridin tiszta ß-anomerje. c)I. A IV vegyület ß-anöfnerj0nek kinyerése A kivált csapadékot üvegszürőn megszűrjük. (A szürlet az a,ß-anomer elegyet tartalmazza.) A csapadékhoz 150 ml kloroformot adunk és az oldatot átszívatjuk a szűrőn. Ezt a műveletet 3-szor megismételjük (a szűrőn a molekulaszűrő marad). Az egyesített kloroformos oldatot 50 ml 30%-os kálium-jodid oldattal kirázzuk. Elválasztás után a kloroformos oldatot vízmentes MgS04-on szárítjuk, szűrés után vákuumban bepároljuk. A maradék szilárd habhoz 4 liter 96%-os etilalkoholt adunk és fél órán át forraljuk. Hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre és a kivált terméket szűrjük ki. A termék a cim szerinti vegyület tiszta ß-anomerje. Etilalkoholból átkristályosítva a hozam 42,5 g (32,6% a III 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
