187726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 187 726 2 20 A találmány tárgya új eljárás antibakteriális hatással rendelkező cefem-vegyületek előállítására. A 31 708 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés a cefem-váz 7-es helyzetében adott esetben szubsztituált imidazol-2-il-amino-csoportot hordo- 5 zó cefem-vegyületeket ismertet. Az idézett közlemény szerint az imidazol-gyűrűt előnyösen úgy kapcsolják a cefem-vázhoz, hogy a megfelelő 7- amino-cefem-vegyületet egy adott esetben szubsztituált 2-fluor-imidazol-származékkal reagáltatják. 10 A 2-fluor-imidazol-származékok előállítása azonban bonyolult és nehézkes. A J. Chem. Soc. 1956, 307 közlemény szerint a 2-amino-imidazolokat ciánamid és a megfelelő aminoacetálok reakciójával állítják elő. Hasonló, azonban reagensként ß- 15 amino-ketonokat alkalmazó reakciót ismertet az 1 132 013 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás. Azt tapasztaltuk, hogy a 31 708 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett 7-(imidazol-2-il)-amino-cefem-származékok egyszerűen állíthatók elő úgy, hogy a megfelelő ciánamidoaldehideket vagy -ketonokat, illetve ezek védett származékait 7-amino-cefem-vegyületekkel reagálta tjük. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános 25 képletű cefem-vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben X kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent; R* jelentése hidrogénatom; metil-; acetoxi-metil-; adott esetben metil- vagy trifluor-metil-csoporttal 30 helyettesített triazolil-tio-metil-; adott esetben metil-, dimetilamino-etil-, karboxi-metil-, szulfometil-, 2-propil- vagy trifluor-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; metil-tetrazolil-tiovinil-; adott esetben metil-, metil-tio-, merkapto- 35 vagy metil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiadiazolil-tio-metil-; adott esetben hidroxi-, oxovagy metilcsoporttal helyettesített triazinil-tiometil-; piridin- vagy pirimidin-gyürüvel kondenzált diazolil-tio-metil-; szulfo-metil-oxadiazolil-tio- 40 metil-; karboxi-propil-metil-tiazolil-tio-metil-; piridinium-tio-metil-N-oxid-; karboxi-fenil-tio-metil-; (6-karboximetil-7-hidroxi-pirrolo[l,2-b]-piridazin- 2-il)-tio-metil-; adott esetben metil-tio-etil-csoporttal helyettesített tetrazolil-tio-metil-; hidroxi-metil-; 45 metoxi-metil; benzoiloxi-metil; azido-metil-; amino-metil-; amino-karbonil-oxi-metil- vagy metil-karbonil-amino-metil-csoport vagy halogénatom; R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és 50 R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyületeket - a képletben R10 és R17 az R2 és R3 csoport jelentésénél fent felsorolt csoportokat jelenti - vagy ezek védett55 (maszkírozott) karbonilcsoportot tartalmazó származékait (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - a képletben X és R1 jelentése a fenti, R18 pedig hidrogénatomot vagy az ismert cefemvegyületek 4-es helyzetű karboxilcsoportjához kap- 60 csolódó védőcsoportot jelent -, majd amennyiben R18 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó terméket kapunk, az R'8 csoportot ismert módon hidrogénatomra cseréljük. 65 A találmány szerinti eljárás egyszerűen végrehajtható, és a termékek jó hozammal képződnek. Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket savakkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakíthatjuk, illetve az (I) általános képletű vegyületek sóiból felszabadíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Az (I) általános képletű vegyületekben, továbbá a leírásban említett egyéb cefem-származékokban a cefem-váz a (XI) képleten feltüntetett abszolút konfigurációban fordul elő. Amennyiben X szulfinilcsoportot jelent, az oxigénatom a- vagy ß-helyzetben kapcsolódhat, illetve a végtermék a két izomer elegye is lehet. Noha a képletekben az imidazol-gyűrű kettőskötéseit meghatározott helyzetekben tüntettük fel, egyes esetekben a vegyületek egyéb tautomer formákban is képződhetnek. Oltalmi igényünk e tautomer formák előállítására is kiterjed. Hangsúlyozzuk azonban, hogy a cefemváz 3-as és 4-es helyzetét összekapcsoló kettőskötés helye rögzített. Minthogy az (I) általános képletű vegyületek savas és bázikus centrumot egyaránt tartalmaznak, az esetek többségében ikerionos formában képződnek. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése kénatom, R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése a fent megadott. Kiemelkedően előnyös az az (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében X kénatomot, R2 és R3 hidrogénatomot, mig R1 lH-l,2,3-triazol-4-iltiometil-csoportot jelent. A (X) általános képletű kiindulási anyagokban R18 hidrogénatomtól eltérő, lehasítható csoportként például a következő csoportokat jelentheti: terc-butil- vagy difenil-metil-csoport (ezek a csoportok savval, például hangyasavval vagy trifluorecetsavval hasíthatok le), benzilcsoport vagy szubsztituált benzilcsoportok, így p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport (ezek a csoportok hidrogenolízissel hasíthatok le) vagy 2,2,2-triklóretil-csoport (ez a csoport cink/ecetsavas kezeléssel hasítható le). R18 olyan labilis csoportokat is jelenthet, amelyek már a reakció körülményei között lehasadnak, így azok eltávolítása nem igényel külön lépést. Ezek a labilis csoportok például az ismert cefem-antibiotikumok bioprekurzoraiban a 4-es helyzetű karboxil-csoporthoz kapcsolódó csoportok lehetnek. A labilis védőcsoportok közül példaként a (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV), (XXVI), (XXVII), (XXVIII), (XXIX), (XXX), (XXXI) és (XXXÍI) általános képletű csoportokat említjük meg - a képletekben R41 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R42 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R43 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkil-, 7-11 szénatomos aralkil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot jelent, t értéke 0 vagy 1, R44 1-6 szénatomos alkil-, 6-10 szénatomos arilvagy 7-11 szénatomos aralkilcsoportot jelent. R45 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szubsztituens, éspedig halogénatom, nitro-, ciano-, 1-6 szén-2
