187726. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-vegyületek előállítására
1 187 726 2 atomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 2-6 szénatomos alkoxi-tio-karboni!-, 2-6 szénatomos alkanoil-amino-,6-10 szénatomos 5 aril-, 6—1Ö szénatomos aril-oxi-, 6-10 szénatomos aril-tio-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 6-10 szénatomos aril-szulfinil-, 7-11 szénatomos aril-oxikarbonil-, 7—11 szénatomos aril-tio-karbonilés/vagy 7-11 szénatomos ariloxi-tio-karbonil-10 csoport, R46 hidrogénatomot vagy az R44 szubsztituens jelentésénél felsorolt csoportokat jelenti, és R47 hidrogénatomot vagy 1-3 szubsztituenst, éspedig halogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot és/vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportöt jelent. A (IX) általános képletű reagensek védett (maszkírozott) származékai közül példaként a (XXXIII) általános képletű vegyületeket említjük meg - ahol a képletben R16 és R17 jelentése a fenti, A és B oxigénatomot, kénatomot, szulfinilcsoportot vagy —NH— csoportot jelent, és R35 * * * * * * * * * * * * 48 és R49 egymáshoz kapcsolódva etilén- vagy propilén-láncot alkot, amelyhez adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metilcsoport) kapcsolódhat, vagy amennyiben A és B oxigénatomot, kénatomot vagy szulfinilcsoportot jelent, R48 és R49 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkanoilcsoportot is jelenthet, vagy amennyiben A és B egyaránt oxigénatomot és R'6 hidrogénatomot jelent, R48 és R49 együtt 1,3,5-trioxán-gyürüt képezhet, amelynek fennmaradó két szénatomjához (XXXIV) általános képletű szubsztituensek kapcsolódnak - az utóbbi képletben R17 jelentése a 15 20 25 30 35 fenti. R48 és R49 alkil- vagy alkanoilcsoportként például metil-, etil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy acetilcsoportot jelenthet. 4(1 A (XXXIII) általános képletű vegyületekben A és B előnyösen egyaránt oxigénatomot jelent. R41 és R42 előnyösen azonos csoportot, célszerűen metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy izobutilcsoportot jelenthet. 45 A találmány szerinti reakciót oldószer vagy hígítószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például vizet, 3-8 szénatomos alkil-ketonokat (így acetont), 1,2-dimetoxi-etánt, két felsorolt oldószer elegyét, az utóbbi oldószer-elegyek 1-6 szénatomos 50 alkanolokkal (például metanollal vagy etanollal) készített elegyeit, továbbá dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy egyéb vízben oldható étert, például dioxánt használhatunk fel. Oldószerként, illetve hígítószerként 55 előnyösen vizes 1,2-dimetoxi-etánt alkalmazunk. A reakciót előnyösen savas katalizátor, például ásványi sav (így kénsav, sósav, hidrogén-bromid vagy salétromsav) vagy szerves sav, például egy szulfonsav (igy metánszulfonsav, etánszulfonsav 60 vagy p-toluolszulfonsav) vagy karbonsav (igy hangyasav, ecetsav, propionsav vagy trifluorecetsav) jelenlétében hajtjuk végre. Savas katalizátorként előnyösen p-toluolszulfonsavat, kénsavat vagy sósavat használunk fel. 65 A reakciót 1 és 4 közötti, előnyösen 1.5 és 3 közötti pH-értéken végezhetjük. A reakció hőmérséklete 0 °C-(ól a felhasznált oldószer vagy higitószer forráspontjáig terjedhet. A reakciót rendszerint 20-100 “C-on, előnyösen szobahőmérséklet és 70 *C közötti hőmérsékleten, célszerűen 50-70 ‘C-on hajtjuk végre. A reakció 10 másodperctől néhány napig terjedő időt igényelhet. A reakcióidő előnyösen 3 perc és 8 óra közötti érték lehet. A (II) és (III) általános .képletű reagenseket ekvimoláris arányban is felhasználhatjuk, előnyösebben járunk el azonban akkor, ha a (II) általános képletű reagenst fölöslegben - célszerűen körülbelül 3 mólekvivalensnyi fölöslegben alkalmazzuk. Amennyiben a kiindulási cefem-vegyiilelben RIK hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst jelent, ezt a szubsztituenst magában a képződési reakcióelegyben is lehasíthatjuk a közbenső termék elkülönítése nélkül. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a védett közbenső terméket elkülönítjük, és ezután hasítjuk le a védőcsoportot. A (IX) általános képletű kiindulási anyagok és védett (maszkírozott) karbonil-csoportot tartalmazó származékaik új vegyülelek. A (IX) általános képletű vegyülelek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő amint ciánbromiddal vagy cián-kloriddal reagál tatjuk. Ilyen reakciót közöl az 1-8. példa. A kiindulási aminvegyületet ismeri módszerekkel állíthatjuk elő. így például eljárhatunk úgy, hogy a (XXXV) általános képletű vegyületeket - a képletben R16, A, B. R4M és R49 jelentése a fenti -elektrofil reagenssel reá gáltatjuk, majd a kapott karbonil-származékot a megfelelő aminná alakítjuk. A (IX) általános képletű vegyületek maszkírozott karbonilcsoportot tartalmazó származékait úgy is előállíthatjuk, hogy a (XXXVI) általános képíelű vegyületeket a képletben R16, R17, A, B, R4H és R4" jelentése a fenti ciánamiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az. oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az I és 8. példában a (IX) általános képletű kiindulási anyagok előállítását közöljük. Az NMR-spektrumok adatait 6-egységekben, telrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. I. példa 5,32 g (0,04 mól) amino-acetaldehid-dietil-acetál 20 ml éterrel készített oldatába keverés és jéghülés közben, 35 perc alatt 2,12 g (0,02 mól) brómeián 20 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás közben a reakcióelegyből fehér csapadék válik ki. A kapott szuszpenziól további I órán ál 0 °C-on keverjük, majd szűrjük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Színtelen, olajos maradékként 3,47 g (110%) 2,2-dietoxi-etil-ciánamidot kapunk. NMR-spektrum’vonalai (CDCI,): 1.24 (t. 611), 3,1 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 4,0 (széles s, III), 4,57 (t. IH) ppm.
