187701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftidrofuril-citrát előállítására
1 2 ,187.701 A találmány tárgya eljárás az (I) képletü 2-tetrahidro-furfuriI-3-( 1 -naftil)-propionsav-2-dietilamino-etilészter, közkeletű nevén naftidrofuril egy új sójának, anaftidrofuril-citrátnak az előállítására. A naftidrofuril-citrátot előnyös toxikológiai, farmakológiái és klinikai sajátságok jellemzik, melyek kedvező gyógyászati alkalmazását megalapozzák. A FR-M-3843 számú francia szabadalmi leírás általánosságban közli a naftidrofuril sóit, és külön megemlíti a naftidrofuril foszfátját, fumarátját és oxalátját, melyek közül az utóbbi különösen hasznos az embergyógyászatban, mivel elősegíti a metabolizmust és a vérkeringést. Ezenkívül vazoaktív (érpályára ható) tulajdonságokkal is rendelkezik, ezt mutatják görcsoldó és szimpatolitikus hatásai. A találmány értelmében a naftidrofuril-citrátot úgy állítjuk elő, hogy a naftidrofurilt citromsavval reagáltatjuk. A következőkben nem-korlátozó példaként leírunk egy eljárást a naftidrofuril-citrát előállítására. Közöljük továbbá az oxalát és a citrát összehasonlító vizsgálatának az eredményeit, különös tekintettel az LD50 érték meghatározására egereken és patkányokon, megadjuk továbbá a perfúzió utáni szív- és légzési hatásokat kutyán, továbbá a biológiai hasznosulás (biovailability) eredményeit embereken végzett vizsgálatok alapján. A naftidrofuril-citrátot az alább következő eljárás szerint úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázisból eitronisav-monohidráttal sót képzünk. 500 g (1.30 mól) tisztított naftidrofuril-bázis, 274 g (1,30 mól) citromsav-monohidrát, 2,5 liter aceton és 2,5 liter etil-acetát elegyét keverés közben visszafolyató hütő alatt felforraljuk, majd 5 C°-ra hütjük. A levált csapadékot kiszűrjük és megszáritjuk. így 640 g naftidrofuril-citrátot kapunk (hozam 85%), op. : körülbelül 84 C°. Ezt a terméket 4 liter 1 : 1 arányú etilacetát-aceton elegyből átkristályosítjuk (az oldószerek aránya térfogati viszonyt jelent). így 590 g termékhez jutunk (az átkristályositás hozama 92%, op.: körülbelül 86 C°. Elemzés. C24H,,N0,.C6H807 összegképletre: számított:C 62,59; H 7,18; N 2,43%; talált:C 62,01; H 7,13; N 2,48%. Az alább található toxikológiai, farmakológiai és klinikai vizsgálati eredmények megvilágítják ennek az anyagnak hasznos tulajdonságait. I. - Toxikológiai vizsgálat E vizsgálatokat két féle állatfajon: egereken és patkányokon végeztük, kétféle adagolással: egyrészt gyomorszondával, másrészt intravénásán. 1.1 Egereken végzett vizsgálatok Minden egyes dózis olyan csoportnak adagoltunk, mely 10 svájci, nőstény egérből állt (testsúlyuk 22-25 g). Mindkét naftidrofuril-sót két úton adagoltuk : Orálisan (szájon keresztül), mint 5%-os vizes gumiarábikum oldattal készült szuszpenziót, 20 ml/kg térfogatban; Intravénásán: 0,9%-os vizes nátríum-klorid oldatban, 10 mg/kg mennyiségben. Az LD50 értéket a probitos módszerrel, számítógéppel határoztuk meg. 5 1.1.1 - Adagolás gyomorszondával: Az LDS0 értéke (24 órára) 668,4 mg/kg a naftidrofuril-oxalát és 1224,79 mg/kg a naftidrofurilcitrát esetében. 10 1.1.2 - Adagolás intravénásán: Az LD50 értéke (24 órára) 18,40 mg/kg a naftidrofuril-oxlát és 22,28 mg/kg a naftidrofuril-citrát esetében. 15 1.2 Patkányokon végzett vizsgálatok Ugyanazon eljárást használtuk, mint az egereken 2Q végzett kísérletek során. Vizsgálati állataink 180-210 g testsúlyú hím Wistar patkányok voltak. Az orális adagolás esetében 15 ml/kg, befecskendezés esetében pedig 2 ml/kg térfogatot adagoltunk. 1.2.1 - Adagolás gyomorszondával: Az LDS0 értéke (24 órára) 2293,44 mg/kg a naftidrofuril-oxalát, és 3394,44 mg/kg a naftidrofurilcitrát esetében. 1.2.2 - Adagolás intravénásán: 30 Az LD50 értéke (24 órára) 11,08 mg/kg a naftidrofuril-oxalát és 13,56 mg/kg a naftidrofuril-citrát esetében. Nyilvánvaló a határozott különbség az eredmények összehasonlítása alapján: a naftidrofuril- 35 citráttal szemben a legkedvezőbb az állatok tűrőképessége. így például az orális LD50 érték (24 órára) egereken 83,2%-kal, patkányokon pedig 48%-kal kedvezőbb a naftidrofuril-citrát javára az oxaláttal szemben. 40 II. Farmakológiai vizsgálat A perfúzió utáni szív- és légzési vizsgálatokat 10 hím, 13-16 kg testsúlyú Beagle kutyán végeztük. 5 Az állatokat egyrészt naftidrofuril-oxaláttal, másrészt naftidrofuril-citráttal perfundáltuk, 1,5 mg/kg/perc mennyiségben 5 ml/perc sebességgel az állatok pusztulásáig. A vizsgálati anyagokat a vizsgálat előtt 0,9%-os vizes nátrium-klorid-oldatban oldottuk. II. I A vizsgálati módszer Az állatokat nembutal-koralóz altatószerrel elal- 55 tattuk, és feljegyeztük a vérnyomás értékét a carotis és a combartériában egy Statham tipusu nyomásmérő eszközzel. Az elektrokardiogrammot a DII standard deriválásával mértük, ez lehetővé tette a PR interval- 60 lum hosszúságának, továbbá a pulzusszámnak (szívsebességnek) a meghatározását Narco típusú biotachometerrel való kezelés után. A vénás nyomást a vena iugu!aris-(nyaki véna)ban mértük Statham típusú nyomásmérő eszköz- 65 zel. 2
