187701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftidrofuril-citrát előállítására
1 .187 701. 2 A szív összehúzódásának erősségében mutatkozó amplitúdó-változásokat a szív balkamrájára varrott, kamrák közötti barázdával párhuzamos feszültségmérő eszközzel határoztuk meg. Ugyanazon elektromágneses áramlásmérő módszerrel vizsgáltunk három véráramlást :- a comb és a carotis (nyaki) artéria véráramlását;- a felszálló aortaív és a szív közötti véráramlást. Az utóbbi paraméterből meghatároztuk a szívmunkát, a szisztolés lökettérfogatot és a teljes perifériás (kerületi) ellenállást. A légzésszámot és a légzési amplitúdót termőelemmel állapítottuk meg, melyet légcsökanül kimentéhez helyeztünk. Az összes fenti paramétereket egyidejűleg rögzítettük Beckman-poligráf segítségével. II. 2 Eredmények A fentebb leírt vizsgálati körülmények között lehetővé vált a naftidrofuril-sók legkisebb halálos dózisainak megállapítása. 11.2.1 - A naftidrofuril-oxalát adagolásakor 28 ±5 mg/kg, a naftidrofuril-citrát adagolásakor 41 ± 4 mg/kg dózisnál következett be légzési elégtelenség. 11.2.2 - A naftidrofuril-oxalát adagolásakor 45 ± 3 mg/kg dózisnál következett be szív- és keringési elégtelenség. Nyilvánvaló, hogy jelentős a különbség a naftidrofuril-citrát javára. mint a légzési, mind a szív- és keringési elégtelenség szempontjából. A vizsgálat arra mutat, hogy a naftidrofuril-citrát az oxalátsóval szemben jobb toleranciával rendelkezik, és a szívre és légzésre gyakorolt hatása kedvezőbb. Ugyanez az eredmény akkor is, ha a szív- és keringési paramétereket azonos értelemben változó öszszetételü perfúziók során vizsgáljuk. Megjegyezzük, hogy annak kizárása céljából, hogy a fenti sók oxalát-, illetve citrát-része esetleg specifikus hatást vált ki, kontrollvizsgálatokat végeztünk kutyákon, melyeknek nátrium-oxalátot, illetve nátrium-citrátot adagoltunk az előbb leírt kísérleti körülmények között. A perfúziót 50 percen át végeztük, és a megfigyelt paraméterek eközben nem változtak. Ha viszont a kutyáknak akár naftidrofuril-oxalátot, akár naftidrofuril-citrátot adagoltunk, akkor nem voltak képesek ellenállni a perfúzió hatásának 25 percnél tovább. III. - Klinikai vizsgálat II 1.1 A vizsgálat célja A vizsgálatnak a célja az volt, hogy embereken összehasonlítsuk a naftidrofuril-oxalát és naftidrofuril-citrát biológiai hasznosulását. E hasznosulás fokát egyrészt a plazmaszintek, másrészt a vénás viselkedés megfigyelésével értékeltük ki. III.2 Anyagok és módszer II 1.2. ! - Vizsgálati egyének : A vizsgálat céljára 12 egyént (9 nő és 3 férfi) választottunk ki, akiknek átlagos életkora 52,5 év volt. II.2.2 - Vizsgálat leírása: Minden egyes vizsgálati egyénnek, legalább 8 napos időközökben 300 mg naftidrofuril-oxalátot, illetve 300 mg naftidro furil-citrátot adtunk. A hatóanyagok adagolása előtt 10 órával kezdődően, az adagolás utáni 4 óra befejeződéséig a vizsgálati egyének nem vettek magukhoz táplálékot. A vénás vérből származó mintákat heparin-fluoridon gyűjtöttük. A naftidrofuril plazmaszintjeit Fontaine és munkatársai módszerével határoztuk meg [Bull. Chim. Thér. /. 44 (1969)] a 0 időpontban (közvetlenül a hatóanyag beadása előtt), majd 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 és 12 órával a hatóanyag beadása után. Ezenkívül a hatóanyag beadása után minden félórában meghatároztuk az adott naftidrofuril-só hatására bekövetkező értágulatot, dihidro-ergotamin ismételt adagolásával kiváltott érszükülés után, Thébault és munkatársai eljárása szerint (Klinikai Farmakológiai és Terápiás Világkonferencia Előadásai, London, 1980). E módszer a következőkben összegezhető. A módszer alapja az, hogy optikai utón meghatározzuk a kéz egyik felületi vénájának átmérőjét szabványszerü, pangást előidéző nyomással. A kézfejen lévő alkalmas véna legmagasabb pontját tus segítségével X-vel jelezzük. A vizsgálati egyént állandó hőmérsékletű szobában, fekvő helyzetben tartjuk és felső végtagját, mely egy merev sínen nyugszik, a vízszintes helyzethez viszonyítva 30’-os szögbe hozzuk, úgy, hogy a felületi vénák teljesen lelohadnak. Ekkor egy binokuláris mikroszkópot, melynek optikai tengelye pontosan merőleges a börfelületre, az X jelre fókuszolunk. Egy érnyomó felhelyezése után egy-két perccel a műszert ismét fókuszoljuk, és megállapítjuk, hogy a megfelelő felületi véna teljesen kitágult. Ekkor az adott véna átmérőjének önkényesen a 100 értéket adjuk. Most (0 időpontban) 2 mg dihidro-ergotamint (a következőkben: DHE) adagolunk, majd utána 90 perccel (1,5 óra időpontban) kezdődően 6 órán át 30 perces időközökben 0,5 mg DHE-t adunk.Ezeket a dózisokat előző vizsgálatok alapján választottuk, amelyek megmutatták, hogy így állandó érszűkületet érhetünk el a vizsgálati egyénre gyakorolt mellékhatások nélkül. Az 1,5 óra időpontban a vizsgálati egyénnek egyszeri dózisként 300 mg naftidrofuril-oxalátot, illetve 300 mg naftidrofuril-citrátot adunk. Ezt követően a felületi véna átmérőjét 6 órán át félórás időközökben meghatározzuk. III.3 Eredmények Az átlagos eredményeket az alábbi táblázatokban közöljük. Az I. Táblázat bemutatja a naftidrofuril plazmaszintjeit és a görbék alatti területeket. A II. Táblázat összegezi az értágulat százalékos értékét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
