187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 mért: C % 50,81; H % 4,07; N % 6,97; P % 7,70. 15. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-metil-foszfinsav-káliumsó. 0,280 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén 11 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 0,560 g (S)-[l-(hidroxi-metil-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsav-benzil-észterkáliumsó (lásd 10. példa) 11 ml metanollal készített oldatát. Az elegyet 30 percig keverjük hidrogénatmoszférában, majd Celit-en át szűrjük, és a szűrőágyat metanollal átmossuk. A szűrletet és a mosóleveket vákuumban bepároljuk. A hidrogénezést még kétszer megismételjük friss katalizátorral, így (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-metil-foszfinsavkáliumsót kapunk, amely körülbelül 10% kiindulási azetidinont tartalmaz. Az (S)-(3-amino-2-oxo-1 -azetidinil)-metiI-foszfinsav-káliumsó 22 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0-5 °C-on 0,286 g (Z)-(2-amino-4- tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsavat, 0,192 g N- hidroxi-bentriazol-hidrátot és 0,292 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. Az elegyet éjszakán át 5 °C- on keverjük, szűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradék etil-acetáttal való eldörzsölésével 0,431 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 150 ml HP20AG gyantán kromatografálunk. A terméket vízzel eluáljuk, utána kristályosítjuk, és acetonnal eldörzsölva 0,136 g cim szerinti vegyületet kapunk. Az analízis eredménye a C10Hl3N5O5SPK • 1/2 HjO összegképletre. számított: C % 30,37; H % 3,57; N % 17,71; S % 8,11; P % 7,84; mért: C % 30,59; H % 3,93; N % 17,55; S % 8,21; P % 7,6. 16. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-l-azetidiniÍ]-foszfonsav--metil-észter-káliumsó. 1 g (S)-{3-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-oxo-lazetidinií}-foszfonsav-metil-észter-káliumsó (lásd 4. példa) 30 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén 10 ml etanollal készült szuszpenziójához. Az elegyet 2,5 órát keverjük hidrogénáramban. Átszűrjük Celit-en egy Millipore szűrön, és utána az etanolt vákuumban eltávolítva habot kapunk. Ennek a habnak 15 ml dimetil-formamiddal készült oldatát hozzáadjuk 0,598 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-ecetsav, 0,401 g N-hidroxibenztriazol-hidrát és 0,613 g diciklohexil-karbodiimid 5 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez, amelyet előtte 10 percig kevertünk szobahőmérsékleten. A fenti reakcióelegyet 17 órát keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, és a szűrletből vákuumban eldesztilláljuk az oldószert, így olajat kapunk. Az olaj etil-acetáttól megszilárdul, és etil-acetáttal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet vízben oldunk. Az oldatot megszűrjük a szuszpenzióként jelenlévő diciklohexil-karbamidtó}, majd a szűrlet pH-ját híg kálium-hidrogén-karbonát oldattal 6,6- ra állítjuk, és a betöményített oldatot 200 ml HP20 gyantán kromatografáljuk. A terméket vízzel eluáljuk, kétszer átkristályosítjuk metanol: aceton (1 : 2) elegyből, acetonnal mossuk, és megszárítjuk. így 0,151 g terméket kapunk szilárd anyagként. Az analízis eredménye a C10H13N5O6SPK ■ 1/2 H20 összegképletre: számított: C % 29,41; H % 3,45; N % 17,11; S % 7 83* p °/ 7 57* mért: C % 29,51; H % 3,79; N % 16,75; S % 7,83; P % 7,40. C % 29,39; H % 3,49; N % 16,75; 17. példa: (S)-{-[(Fenil-acetil)-amino]-2-oxo-1 -azetidinil}-fenil-foszfinsav-káliumsó. 0,300 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 30 ml metanollal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 0,876 g (S)-fl-(fenilhidroxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-karbamidsavbenzil-észter (lásd 14. példa) 20 ml metanollal készült oldatát. Az elegyet 2 óráig hidrogénezzük. A katalizátort Celit-en átszűrve eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban melegítés nélkül bepároljuk, így 0,580 g (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)fenil-foszfinsav-káliumsót kapunk. A 0,580 g (3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-fenilfoszfinsav-káliumsó és 0,374 g kálium-hidrogénkarbonát 18 ml acetonnal és 12 ml vízzel készült elegyéhez 0,374 g fenil-acetát-kloridot adunk. Az elegyet 24 órán át 5 "C-on keverjük. Az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, és a szilárd maradékként kapott nyersterméket 175 ml HP20AG gyantán kromatografáljuk először 400 ml vízzel eluálva, majd ezt követően 500-500 ml 60% acetonitril/víz és víz gradienssel. Az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyaghoz jutunk, amelyet acetonnal és dietil-éterrel eldörzsölve 0,250 g terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 176-178 °C (bomlás). Az analízis eredménye a C17H16N204PK (382,40) összegképletre: számított: C % 53,39; H % 4,22; N % 7,33; P % 8,10; mért: C % 53,08; H % 4,22; N % 7,30; P % 8,1. 18. példa: [3S(Z)]-[3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]-fenil-foszfinsav-káliumsó. 0,330 g (S)-(3-amino-2-oxo-l-azetidinil)-fenilfoszfinsav-káliumsót (lásd 17. példa) adunk hidrogéngáz alatt 0,254 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a(metoxi-imino)-ecetsav, 0,193 g N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,260 g 99%-os N,N'-dicikIohexilkarbodiimid 4 ml vízmentes dimetil-formamiddal ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 SS 9
