187685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-(szubsztituált foszfonil)-azetidinek előállítására
1 187 685 2 készített 0 °C-os oldatához. Az elegyet 5 °C-on 18 órát keverjük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, és a dimetil-formamidot vákuumban 40 °C-on eldesztilláljuk. A kapott maradék vizes oldatának pH-ját 6,5-re állítjuk, és a nyersterméket 150 ml HP20AG-vel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk; előbb 850 ml vízzel majd 650 ml 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végzett eltávolításával szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonnal és utána dietil-éterrel eldörzsölve 0,410 g cím szerinti vegyülethez jutunk, amelynek olvadáspontja 183-185 °C (bomlás). Az analízis eredménye a (% 5Hj 5N505PSK (447,46) összegképletre: számított: C % 40,26; H % 3,38; N % 15,65; S % 7,17; P% 6,92; mért: C % 40,18; H % 3,56; N % 15,34; S % 7,20; P % 6,90. 19. példa: [3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -(híd roxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}- 2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenil-metil)-észter. 0,250 g {3-[(benziloxi-karbonil)-ámino]-2-oxo-lazetidinil}-foszfonsav-metil-észter, káliumsó (lásd 4. példa) 7 ml etanollal készült oldatát adjuk 0,125 g előhidrogénezett 10%-os palládiumos csontszén katalizátor 3 ml etanollal készített szuszpenziójához. Az elegyet hidrogénatmoszférában 30 percig élénken keverjük, a hidrogénatmoszférát friss hidrogéngázzal cseréljük fel, és a keverést további 30 percig folytatjuk. Utána a katalizátort kicseréljük, és az elegyet további 15 percig keverjük hidrogéngáz alatt, Celit-en át szűrjük egy Millipore szűrőn, és az oldószert vákuumban eltávolítva [(S)-3-amino-2-oxo-1 -azetidinil]-foszfonsav-metilészter-káliumsót kapunk. 0,327 g (Z)-(2-amino-4-tiazolil)-a-{[2-(difenilmetoxi)-1,1 -dimetil-2-oxo-etoxi]-imino}-ecetsav, 0,108 g N-hidroxi-benztriazol-hidrát és 0,146 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatának szobahőfokon 1,5 órán át való keverésével aktív észtert készítünk. Hozzáadjuk az [(S)-3-amino-2-oxo-l-azetidinil]-foszfonsav-metil-észter-káliumsó 3 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízzel oldjuk, a pH-t híg kálium-hidroxid oldattal 6,5-re állítjuk, és az elegyből kiszűrjük a diciklohexil-karbamidot. A szűrlet pH-ját híg sósavoldattal 2,5-re állítjuk, ami csapadékképződést okoz. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrőpogácsát vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, amitől gumis anyaggá válik, amely acetonnal ismét megszilárdul. így 0,205 g terméket kapunk sárgásbarna porként. A fenti vizes szűrletet liofilizáljuk, és acetonnal eldörzsöljük, így további 0,057 g színtelen szilárd anyagot kapunk termékként. Az anyag kis mintáját metanol/aceton elegyből átkristályosítva 159,5-168 °C olvadáspontú (bomlás) anyagot kapunk. Az analízis eredménye a C26H28N508PS • 1/2 H20 (610,58) összegképletre: számított: C % 51,14; H % 4,79; N % 11,47; P % 5,07; S % 5,25; mért: C % 50,79; H % 4,74; N % 11,21; P % 5,1; S % 5,05. 20. példa: [ 3S(Z)]-2-{[ 1 -(2-Amino-4-tiazolil)-2-{[ 1 -hidroxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]-amino}-2- -oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsavdikáliumsó. 0,200 g [3S(Z)]-2-{[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-{[l(hidroxi-metoxi-foszfinil)-2-oxo-3-azetidinil]amino}-2-oxo-etilidén]-amino-oxi}-2-metil-propionsav-(difenii-metil)-észtert (lásd 19. példa) felszuszpendálunk 1,5 ml anizolban, és jeges metanolos fürdőben —24 °C-ra hűtjük, majd 3 ml trifluorecetsavat adunk hozzá. Az elegyet 1,25 órán át - 24 °C és - 12 °C közötti hőmérsékleten keverjük, 10 ml vízmentes toluoilal hígítjuk, és az oldószert vákuumban 19 °C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten eldesztilláljuk. A maradék olaj megszilárdul, és dietil-éterrel néhányszor eldörzsölve porrá esik szét. A port vízben oldjuk, utána a pH-t híg kálium-hidroxid oldat és sósavoldat segítségével 6,1-re állítjuk. Az oldatot 25 ml HP20AG-vel töltött oszlopon tisztítjuk; a vizet vákuumban eltávolítjuk, és a maradék acetonnal való eldörzsölésével 0,107 g kívánt terméket kapunk porként. Az analízis eredménye a Cl3Hl6N508PSK2 (511,55) összegképletre: számított: C % 30,52; H % 3,15; N % 13,69; mért: C % 28,03; H % 2,99; N % 10,16; Cl % 2,73. A klórtartalomra kapott analíziseredmény azt mutatja, hogy a minta körülbelül 5% kálium-kloridot tartalmaz. 21. példa: (S)-3-{[(2-Amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidin-foszfonsav. 0,148 g [3S(Z)]-[3-{[(2-amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetil]-amino}-2-oxo-1 -azetidinil]foszfonsav-dimetil-észter (lásd 8. példa) és 0,256 g bisz(trimetil-szilil)-acetamid 6 ml vízmentes diklórmetánnal és 0,8 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét nitrogéngáz alatt 15 percig keverjük. Az elegyhez 5 °C-on 0,192 g trimetil-szilil-bromidot adunk, és a reakciót 6 órán át vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon. Észlelve, hogy még kiindulási anyag van jelen további 0,256 g bisz(trimetil-szilil)-acetamidot és 0,192 g trimetil-szililbromidot adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet ezután nitrogéngáz alatt éjszakán át 5 °C-on keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot háromszor újra oldjuk 20-30 ml vízmentes toluolban, és utána a toluolt vákuumban ledesztilláljuk a visszamaradt trimetil-szilil-bromid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
