187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187675 2-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 197-199°C. d) 840 mg ciklopropil-amino-acetonitril 40 ml dioxánnal készített oldatába jégfürdővel végzett hűtés közben 15 percig hidrogén-klorid gázt vezetünk. A reakcióelegyhez ezután 5,6 g alumínium-kloridot adunk, hozzácsepegtetünk 2,05 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 20 ml dioxánban oldva, majd jeges hűtés közben 2 órán keresztül ismét hidrogén-klorid gázt vezetünk a reakcióelegybe. Ezután a reakcióelegyet 16 órán keresztül + 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízre öntjük, további 20 percig keverjük és a kivált csapadékot leszívatjuk. A csapadékot etanollal felfőzzük és a maradékot megszárítjuk. Ily módon 1,2 g 4-ciklopropil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 255-258 °C. e) 200 ml metanolban feloldunk 504 mg 4- -ciklopropil-amino-acetil-7-hidroxi-indoÍ-2-karbonsav-etilészter-hidro-kloridot és az oldathoz hozzáadunk 100 mg 10%-os, aktív szén hordozón levő, palládiumkatalizátort. A reakcióelegyet normális nyomáson 2 órán át hidrogénezzük rázás közben. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml hideg vízzel keverjük, a nem oldódott anyagot leszívatjuk és azt 50 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. Ily módon 275 mg 4-(2-ciklopropil-amino-l-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 195-197°C. 15. példa a) A 14. példa d) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,91 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert és 2,4 g 2-(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amino-acetonitrilt reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,55 g 4-[2-(4-metoxí-fenil)-1 -metil-etil-amino-acetil]-7-hidroxi-indoI- 2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 253-255 °C. b) A fenti termék 1 g-ját a 14. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között hidrogénezzük és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 834 mg 4-{ 1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 -metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, aminek bomláspontja 120 °C. 16. példa 300 mg 4-{ 1 -hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-1 - -metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-ind,ol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot feloldunk 5 ml n nátrium-hidroxid-oldatban és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük és tömény ecetsavval megsavanyítjuk, majd 10 percen át keverjük. Ezután a kristályokat kiszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon 185 mg 4-{l-hidroxi-2-[2-(4-metoxi-fenil)-l-metil-etil-amino]-etil}-7-hidroxi-indol-2-karbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 250 °C. a) 20 g 3-benzil-oxi-2-nitro-fenil-piroszölősav-etilésztert 100 ml etanolban szuszpendálunk, ehhez hozzáadunk 28 g metil-jodidot és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd szárazra pároljuk, ezt követően vizet adunk hozzá és három ízben diedl-éterrel extraháljuk. A szeres fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 160 ml tömény ecetsav és 160 ml etanol elegyében oldjuk, az oldatot 60 °C- ra felmelegítjük és részletekben 36 g vasport adunk hozzá, majd 2 órán keresztül 60-70 °C hőmérsékleten kévéi jük. A reakcióelegyet egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd a visszamaradt vasporról dekantáljuk és a vasport háromszor dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárítjuk. Aktív szénen keresztül végzett szűrés után a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot acetonitrilböl átkristályosítjuk. Ily módon 3,5 g 7-benzil-oxi-3- -metil-iniol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 109-110 °C. b) a 14. példa c) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,3 g 7-benzil-oxi-3-metil-indol-2- -karbonsav-etilésztert hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 2,0 g 7-hidroxi-3- -metil-iniol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 187-190 °C. c) A 14. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 3 g 7-hidroxi-3-metil-indoI-2- -karbonsav-etilésztert és 2 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloridot reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 3,6 g 4-terc-butil-amino- acetil-7-hidroxi-3-metil-indol-2-karbonsav-etilészte r-hidrokloridot kapunk, amelynek bomláspontja 176 °C. d) A '4. példa e) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 3 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-3-metil-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokl eridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,9 g 4-(l-hidroxi-2--terc-butil-amino-etil)-7-hidroxi-3-metil-indol-2- -karboniav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 153-156°C. 17. példa 18. példa A 16. példában ismertetett reakciókörülmények között 1 g 4-(l-hidroxi-2-terc-butil-amino-etil)-7- -hidroxi-3-metil-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot hidrolizálunk és a reakcióelegyet feldolgozzak. Ily módon 560 mg 4-(l-hidroxi-2-terc-but l-amino-etil)-7-hidroxi-3-metil-indol-2- -karbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 230-231 °C. 19. példa a) 42 0 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-etilésztert feloldunk 600 ml tetrahidrofurán és 200 ml etanol elegyében, majd az oldathoz hozzáadunk 500 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és a reakcióé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
