187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 legyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jeges hűtés közben 10%-os sósavval megsavanyítjuk és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 35 g 7- -benzil-oxi-indol-2-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 166-168 °C. b) 5,3 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsavat 80 ml diklór-metánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz egymás után 4,1 g diciklohexil-karbodiimidet, 1,9 g fenolt és 300 mg 4-pirrolidino-piridint adunk. A reakcióelegyet ezután 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a kapott csapadékot kiszűrjük és a szűrletet kétszer vízzel, kétszer 5%-os ecetsavval, végül kétszer ismét vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kloroformmal kromatografáljuk és így viszkózus olaj alakjában 5,5 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-fenilésztert kapunk. c) A 14. példa c) pontjában leírt reakciókörülmények között 5,4 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-fenilészter 50 ml metanol és 30 ml tetrahidrofurán elegyével készített oldatát hidrogénezzük, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 3,5 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-fenilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 156-157'C. d) A 14. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,5 g 7-hidroxi-indol-2- karbonsav-fenilésztert és 1,5 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloridot reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 2,2 g 4-terc-butiI-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-fenilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 276 °C. e) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 40 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében levő 1,5 g 4-terc-butil-amino-acetil-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-fenilészter-hidrokloridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,35 g 4-(2-terc-butil-amino-l-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-fenil-észter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 165-166 °C. 20. példa a) 100 ml toluolban felszuszpendálunk 10,6 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsavat, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 5,8 ml tionil-kloridot, majd a reakcióelegyet keverés közben 2 Vi órán át 100 °C-ra melegítjük. Ezután hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, és azt szárazra pároljuk, majd a maradékhoz még kétszer toluolt adunk és minden esetben vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott olajos anyagot 30 ml toluolban oldjuk és keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 7,1 g dimetil-amino-etanolt 80 ml toluolban oldva. Egy óra múlva a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízre öntjük és metil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 9,1 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-aminoeiilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 113-115 °C. b) A 14. példa c) pontjában leírt reakciókörülmények között 9 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilésztert 50 ml metanol és 50 ml tetrahidrofurán elegyében hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 3,7 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 149-152 °C. c) A 14. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,5 g 7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-2-dimetil-amino-etilésztert 1,5 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 2,6 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-2-dimetil-amino-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 266-268 °C. d) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények között 869 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7--hidroxi-índol-2-karbonsav-2-dimetil-amino-etilészter-hidrokloridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 510 mg 4-(2- -terc-butil-amino-1 -hidroxi-etil)-7-hídroxi-indol-2- -k arbonsav-2-dimetíl-amino-etilészter-hidrokloridct kapunk, melynek bomláspontja 176°C. 21. példa a) 5,37 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,2 g trietil-amint és 3,6 g bróm-metil-acetátot, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 150 ml jeges vízre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, 300 ml kloroformban oldjuk, majd 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 3,8 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 170-171 °C. b) A 14. példa c) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 40 ml tetrahidrofuránban levő 2,27 g 7-benzil-oxi-indol-karbonsav-acetoxi-metilésztert hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. íjgy 1,43 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav -acîtoxi-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 159-160°C. c) A 14. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 2,5 g 7-hidroxi-indol-2-karborisav-acetoxi-metilésztert 1,48 g terc-butil-aniino-acetonitril-hidrokloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 3,43 g 4- -terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav acetoxi-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 261 °C. d) A 14. példa e) pontjában leírt reakciókörülmények 300 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilészter-hidrokloridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 202 mg 4-(2-terc-butil-amino-l-hióroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-acetoxi-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 168 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
