187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 .187 675 2 szobahőmérsékletre lehűlni, majd hozzácsepegtetünk 103,5 g 3-benzil-amino-vajsav-metilésztert és az elegyet 2 órán át a felvett hőmérsékleten (kb. 35 °C) keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadagolunk 25 g nátrium-cianidot 80 ml vízben oldva, majd azt előbb újabb 2 órán át keverjük és utána szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 0,3 torr nyomáson desztilláljuk. Ily módon 76 g 3-(N-benzil-N-cián-metil-amino)-vajsav-metilésztert kapunk, melynek forráspontja : 115-130 “C/0,3 torr. b) Az 1. példa c) pontjában leírt reakciókörülmények között 3,07 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsavetilésztert 4,1 g 3-(N-benzil-N-cián-metil-amino)vajsav-metilészterrel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,35 g 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-karboniI-1 -metil-etil)-amino-acetíI]-7--hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 215-220 “C. c) A 3. példa b) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 300 mg 4-[N-benzil-N-(2-metoxi-karbonil-l-metil-etil)-amino-acetil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot hidrogénezünk. így 185 mg 4-[l-hidroxi-2-(2-metoxi-karbonil-1 -metil-etil-amino)-etil]-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, a vegyület 100 “C felett bomlik. 12. példa a) 106 g nátrium-hidrogén-szulfit 250 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 44 g acetaldehidet, majd az elegyet 1 órán keresztül 60-65 “C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd hozzácsepegtetünk 73,1 g terc-butil-amint és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez hozzáadagolunk 160 ml vízben oldott 150 g nátriumcianidot és újabb 2 órán keresztül keverjük, ezt követően 16 órán át szobahőmérsékleten állni , hagyjuk. Ezután az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 14 torr nyomás alatt desztilláljuk. Ily módon 73,5 g 2-terc-butil-amino-propiononitrilt kapunk, melynek forráspontja: 61—63 “C/14 torr. b) A 3. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 2,05 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 1,38 g 2-terc-butil-amino-propiononitrillel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 520 mg 4-(2-terc-butil-amino)-propionil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidroklorídot kapunk, melynek bomláspontja 180-185“C. c) A 3. példa b) pontja szerinti reakciókörülmények között 350 mg 4-(2-terc-butil-amino)-propionil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 300 mg 4-(2-terc-butil-íimino-1 -hidroxi-propil)-7-hidroxi-indol-2--karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 110-115 “C. 13. példa a) A 3. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 2,05 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilésztert 1,5 gciklohexil-amino-acetonitrillel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 1,0 g 4-ciklohexil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 256-259 °C. b) A 3. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között 0,75 g 4-ciklohexil-amino-acetil-7--hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokIoridot hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 0,68 g 4-(2-ciklohexil-amino-l-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontia 180-182 “C. 14. példa a) 15,3 g 3-metil-2-nitro-fenol 150 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 28 g kálium-karbonátot és 34,2 g benzil-bromidot, majd az elegyet 3 órán keresztül 70-80 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a szervetlen sókat leszívatjuk, diklór-metánnal mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot golyós csőben 120 °C-os fürdőhőmérsékleten és 0,01 torr nyomás alatt desztilláljuk. Ily módon 23,2 g 3-benziI-oxi-2-nitrotoluolt kapunk olajos anyag formájában. b) 9 g kálium-etanolát 200 ml dietil-éterrel készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadagolunk előbb 26,3 g oxálsav-dietilésztert, madj 15 perc múlva hozzácsepegtetünk 21,9 g 3-benzil-oxi-2-nitro-toluolt 30 ml dietil-éterben oldva. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kivált 3-benzil-oxi-2-nitro-fenil-piroszőlősav-etilészter-káliumsót leszívatjuk és azt dietil-éterrel mossuk. Ezután a sót 200 ml etanol és 200 ml tömény ecetsav elegyében oldjuk, az oldathoz 50 g vasport adunk és a reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, majd azt 1 liter jeges vízre öntjük, diatómaföldön keresztül szűrjük és a diatómaföldet dietil-éterrel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és így 9,6 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 82-83 “C. c) 22,2 g 7-benzil-oxi-indol-2-karbonsav-etilészte** 500 ml etanollal készített oldatához hozzáadunk 1 g 10%-os, aktív szén hordozón levő palládiumkatalizátort és az elegyet normális nyomáson, rázás közben, 1 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióoldatot szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és így 13,3 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
