187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 maradékhoz 50 ml n-butanolt adunk és azt 1 órán át visszafolyatás közben hevítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra bepároljuk, a kapott olajos maradékot 60 ml petroléterrel felfőzzük, majd a tiszta oldatot a sötét színű maradékról dekantáljuk. Az oldat lehűtése után 4,1 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-n-butilészterhez jutunk, melynek olvadáspontja 66-69 °C. b) 4,1 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-n-butiIésztert az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között bór-tribromiddal reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. Diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 2,1 g 7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-n-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 142-144°C. c) 2,7 g alumínium-klorid 20 ml nitro-benzollal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben 818 mg terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloridot és 1,2 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilésztert adagolunk. A reakcióelegybe ezután 0-3 °C hőmérsékleten 7 órán keresztül gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk, majd az elegyet még 16 órán át 0-3 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízre öntjük és 10 percig keverjük, majd a csapadékot leszívatjuk. Ezt izopropanolból átkristályosítjuk és ily módon 765 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 203-208 °C. d) A 3. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között 766 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7- -hidroxil-indol-2-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 640 mg 4-(2-terc-butil-amino-l-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-n-butilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 148-149 °C. 9. példa a) a 8. példa a) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 8 g 7-metoxi-indol-2-karbonsavat átalakítunk savkloriddá, majd ezt izobutanollal reagáltatjuk. Az anyag feldolgozása, majd petroléterből végzett átkristályosítása után 6,2 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-izobutilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 100-101 °C. b) Az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között 5 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-izobutilésztert reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Izobutanolból végzett átkristályosítás után 2,23 g 7-hidrpxi-indol-2-karbonsav-izobutilésztert kapunk, ‘ melynek olvadáspontja 185-187°C. c) 1,0 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-izobutilész-tert a 8. példa c) pontja szerinti reakciókörülmények között 682 mg terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. így 728 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-izobutil-észter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 220-225 °C. d) A 3. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,1 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-izobutilészter-hidrokloridot hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 960 mg 4-(2-terc-butil-amino-l-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-izobutilészter-hidrokloridot kapunk, a vegyület 135 °C hőmérséklet felett bomlik. 10. példa a—1 ) 10,3 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-metil-észtert az 1. példa c) pontjában leírt reakciókörülmények között 7,5 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. 1,2-dimetoxi-etánból végzett átkristályosítás után 8,0 g 4-terc-butil-aminoacetil-7-nrietoxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidroklorido: kapunk, melynek bomláspontja 189-191 ”C. a-2) 1,02 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-metilészter 25 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2 g alumínium-kloridot és 0,65 ml bróm-aceiil-bromidot, majd az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd azt 100 ml (kb. 1 : 1 arányban készült) jeges víz és tömény sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Acetonitrilből végzett átkristályosítás után 650 mg 4-brómacetil-7-rr. etoxi-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 197-201 °C. 300 mg 4-bróm-acetil-7-metoxi-indol-2-karbonsav-metik szter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 0,3 ml terc-butil-amint és a reakcióéit gyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezut ín a kivált terc-butil-amin-hidrokloridot leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml dimetilformamidban oldjuk, ezt az oldatot 10 g szilikagéllel felitatjuk, majd 75 g szilikagélen kromatografáljuk, amit toluol-jégecet-víz eleggyel( 0 : 10 : 1) végzünk. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, az anyagot melegítés közben 5 ml vízzel felvesszük és tömény ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az így kapott csapadékot leszívatjuk, 5 ml etanolban oldjuk, és kezdődő zavarosodéiig éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, majd körülbelül 0 °C hőmérsékletre lehűtjük. A kapott kristályokat leszívatjuk és megszárítjuk. Ily módon 52 mg 4-terc-butil-amino-acetil-7- -metoxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapu ik, melynek bómláspontja 187-189 °C. b) Az 1. példa d) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 8,0 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-metoxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidroklc ridot hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 7,5 g 4-(2-terc-butil-amino-1 -hidroxi-etil)-7-metoxi-indol-2-karbonsavmetilészte r-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 193-194 °C. 11. példa a) 53 g nátrium-hidrogén-szulfit 125 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 38 ml 37%-os formaldehidoldatot és az elegyet 1 órán át 60-65 °C hőmérsél létén keverjük. Ezután az elegyet hagyjuk 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
