187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 a) ll,2g alumínium-kloridot feloldunk 40 ml nitro-benzolban, majd az oldathoz, 2,8 g izopropil-amino-acetonitril-hidrokloridot és 4,0 g 7-hidroxiindol-2-karbonsav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegybe ezután 0 °C hőmérsékleten 4Vi órán át hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az elegyet további 16 órán át 0 °C-on keverjük és azt követően jeges vízre öntjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel és petroléterrel mossuk, majd megszárítjuk. A kapott terméket kevés acetonban szuszpendáljuk, leszívatjuk, majd dietil-éterrel mossuk és 50 ml etanollal felfőzzük. Az oldhatatlan anyagot leszívatjuk, hideg etanollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 1,18 g 7-hidroxi-4-izopropil-amino-acetil-indol-2- -karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 273 °C. b) 1,6 g 7-hidroxi-4-izopropil-amino-acetil-indol-2-karbonsav-metilészter-hidroklorid 80 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 300 mg 10%-os aktív szenes palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet 2 14 órán át normális nyomáson hidrogénnel rázatjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, 0 °C-ra lehűtjük és szűrjük. Ily módon 1,41 g 4-(l-hidroxi-2-izopropil-amino-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk, aminek bomláspontja 137-139 °C. 3. példa 4. példa 658 mg 4-(l-hidroxi-2-izopropil-amino-etil)-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot feloldunk 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban és ezt 45 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet jégfürdővel lehűtjük, tömény ecetsavval megsavanyítjuk, még 10 percig keverjük, a kristályokat leszívatjuk és azokat vízzel és etanollal mossuk. Ily módon 383 g 4-(l-hidroxi-2-izopropil-amino)-7-hidroxi-indol-2-karbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 173°C-nál magasabb. 5. példa A 3. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 10,0 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert és 7,8 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloridot reagáltatunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 4,8 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 271 °C. A kapott termékből 3,4 g-ot a 3. példa b) pontjában ismertetett reakciókörülmények között hidrogénezünk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 3,0 g 4-(2-terc-butil-amino-l-hidroxi-etil)-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 168-173 °C. A 4. példában leírt reakciókörülmények között 500 mg 4-(2-terc-butil-amino-l-hidroxi-etil)-7- -hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridct hidrolizálunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon 435 mg 4-(2-terc-butil-amino-l-hídroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsavat kapunk, melynek bomláspontja 260-261 °C. 6. példa 7. példa a) 31,3 g kálium-etilát 700 ml dietil-éterrel készített szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 181 g oxálsav-dietilésztert. A reakcióelegyhez ezután részletekben hozzáadunk 51,7 g 3-metil-2-nitro-anizolt és azt 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet ezután lehűtjük, a kapott csapadékot leszívatjuk, dietil-éterrel mossuk, majd 650 ml etanol és 650 ml tömény ecetsav elegyében feloldjuk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 167 g vasport és a keveréket 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 5 liter jeges vízre öntjük. Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, majd dietil-éterrel és etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk és ily módon 32,4 g 7-metoxi-indo!-2-karbonsav-etilészterhez jutunk. A vegyület olvadáspontja lire. b) 11,0 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-etilésztert az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között bór-tribromiddal reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk. Ily módon, etanolból végzett átkristályosítás után, 4,7 g 7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 195-200°C. c) A 3. példa a) pontjában leírt reakciókörülmények között 4,1 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsavetilésztert 3,0 g terc-butil-amino-acetonitril-hidrokloriddal reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. Ily módon 1,75 g 4-terc-butil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, ennek bomláspontja 272 °C. d) Az 1. példa d) pontjában leírt reakciókörülmények között 1,0 g 4-terc-butil-amino-acetil-7--hidroxi-indol-2-karbonsav-etilészter-hidrokloridot hidrogénezünk és az elegyet feldolgozzuk. Etanolból végzett átkristályosítás után 573 mg 4-(2- -terc-butil-amino-1-hidroxi-etil)-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 168-170 °C. 8. példa a) 6,0 g 7-metoxi-indol-2^karbonsav 100 ml toluollal készült szuszpenziójához hozzáadagolunk 4,3 ni tionil-kloridot és az elegyet keverés közben 3 órán keresztül 90 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
