187675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 187 675 2 um- vagy platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Egy másik lehetőség, hogy az említett kiindulási vegyületeket olyan komplex fém-hidridekkel redukáljuk, amelyek a karboxilcsoporiokat vagy az alkoxi-karbonil-csoportokat nem képesek redukálni. Ilyen fém-hidrid például a nátrium-bór-hidrid. Amennyiben a racemát egyik előnyös optikai antipódját kívánjuk előállítani, úgy célszerűen valamilyen aszimmetriás redukciót végzünk; ilyen módszerek a Houben-Weyl, Methoden der organischen . Chemie, 4. kiadás, (1955) IV/2 kötet 535. ff oldalán kerültek ismertetésre. A II általános képletű kiindulási anyagok túlnyomórészt eddig ismeretlen, új vegyületek. Ezeket többféle módszerrel lehet előállítani, így például kiindulhatunk egy III általános képletü vegyületből, ahol Rj, R2 és R3 jelentése az előbbiekben már megadott, és ezt a Hoesch-szintézisnél szokásos reakciókörülmények között egy IV általános képletü nitrillel - ahol R4 és Rs jelentése az előbbiekben már megadott - kondenzáljuk. Példának okáért úgy járunk el, hogy a III általános képletű vegyületet és a IV általános képletű nitrilt valamilyen inert oldószerben, egy Lewis-sav jelenlétében hidrogén-klorid bevezetése közben reagáltatjuk egymással. Egy másik oldószer értelmében úgy is eljárhatunk, hogy a III általános képletű indolszármazékot a Friedel-Crafts-acilezés reakciókörülményei között (például egy inert oldószerben alumínium-klorid jelenlétében) egy V általános képletü a-halogén-alkanoil-halogeniddel - ebben a képletben X előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel - reagáltatjuk és az így kapott VI általános képletű vegyületet, ahol Rt, R2, R3, R4 és X az előbbiekben már megadott jelentésű, egy VII általános képletü aminnal kondenzáljuk. Az alábbiakban következő kiviteli példák egyfelől a találmány szerinti eljárás, másfelől a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás közelebbi megmagyarázására szolgálnak. 1. példa a) 56,7 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav 300 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 250 ml hídrogén-kloriddal telített metanolt, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot jég-metanol fürdő segítségével erősen lehűtjük, a kivált kristályokat leszívatjuk és kevés hideg metanollal mossuk. Ily módon 26,5 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 118-119 °C. b) 42,7 g 7-metoxi-indol-2-karbonsav-metilésztert feloldunk 950 ml diklór-metánban és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt keverve - 65 °C-ra lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten az oldathoz hozzácsepegtetünk 65 ml bór-tribromidot, majd ugyanezen a hőmérsékleten még 15 percig keverjük, ezután hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, és még egy órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően keverés közben 800 ml jeges vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismételten etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon 31,0 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert kapunk, nelynek olvadáspontja 218-220 °C. c) 20 nil nitro-benzolban feloldunk 5,6 g alumínium-kloridot, az oldatot 10 °C-ra lehűtjük, hozzáadunk 1,9 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert és 925 mg amino-acetonitril-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 5-10 °C-ra lehűtjük. Ezer a hőmérsékleten 8 órán át gázalakú hidrogén-kloridot vezetünk a reakcióelegybe, majd utána egy éjjelen át állni hagyjuk, és ezt követően jeges víz^e öntjük. A kivált csapadékot 10 perc múlva leszívatjuk, a nyers terméket 2 n sósav-metanol (12) elegyből átkristályosítjuk és ily módon 1,8 g 4-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsavmetilészter-hidrokloridot kapunk. A vegyület olvadáspontja 280 °C felett van. d) 1,14 g 4-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2- -karbonsav-metilészter-hidroklorid 200 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 110 mg aktív szénre lecsapott 10%-os palládiumkatalizátort és az elegyet 3 órán keresztül normális nyomáson és rázás közben hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot acet on-metanol (9:1) eleggyel erősen keverjük, a kapott terméket kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. Ily módon 1,0 g 4-(2-amino-l-hidroxi-etil)- 7-hidroxi-indoI-2-karbonsav-metiIészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 280 °C. 2. példa a) 8,4 alumínium-klorid 30 ml nitro-benzolial készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,7 g metil-amino-acetonitril-hidrokloridot és 3,0 g 7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilésztert, majd az így kapott oldatba - 4 °C-tól - 2 °C-ig terjedő hőmérsékleten 6 órán át hidrogén-kloríd gázt vezetünk. A reakcióelegyet ezután az emlitett hőmérsékleten még 16 órán át keverjük, majd jeges vízre öntjük, még 10 percig keverjük és a csapadékot leszívatj ak. A csapadékot eldobjuk. A szűrletet petroléterrcl elegyítjük, az így kapott csapadékot leszívatjuk, etanollal forraljuk és a nem oldódott anyagot leszívatjuk. Ily módon 1,1 g 4-metil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk, melynek bomláspontja 255-256 °C. b) 896 mg 4-metil-amino-acetil-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidroklorid 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg 10%os aktív szenes palládiumkatalizátort, majd a reakcióelegyet normális nyomáson rázás közben hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és a szűrlete* vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrillel felfőzzük, az oldhatatlan anyagot leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 232 mg 4-(l-hidroxi-2-metil-amino-etil)-7-hidroxi-indol-2-karbonsav-metilészter-hidroklorido: kapunk, melynek bomláspontja 177-180°C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
