187671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására
1 187 671 2 A találmány tárgya új eljárás N-[(l-naftil)-tioxometil)]-glicin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított N[(l-naftü)-tioxo-metil]-glicin-származékok gátolják az aldóz-reduktáz enzimet, ezért ezek a származékok a diabetikus szövődmények, például ideggyengeség, vesebaj, látási zavarok, szürkehályog vagy atherosclerosis kezelésére alkalmasak. A fenti származékokat és az előállításukra alkalmas eljárást a kanadai 530 457. számú szabadalmi leírásban ismertették. Az eljárás szerint a megfelelő, aktivált karboxilcsoportot tartalmazó 1-naftilkarbonsavat glicin-észterrel kapcsolva a megfelelő N-[(l-naftil)-karbonil]-glicin-észtert kapják, melyet foszfor-pentászulfiddal reagáltatva és a kapott N[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-észtert hidrolizálva a kívánt terméket nyerik. Adott esetben az utóbbi két lépés sorrendjét fel lehet cserélni. A találmány szerinti eljárás előnye a fenti irodalmi helyen ismertetett eljárással szemben az, hogy olyan prekurzorokból indul ki, amelyekben a tioamid-rész kialakításához szükséges molekularészek eleve jelen vannak, közelebbről a találmány szerinti eljárásban az N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékokat tionaftoilezéssel kapjuk, a megfelelő aminosavat vagy (naftil-tioxo-metil-tio)-ecetsavval, vagy naftalin-ditiosavval reagáltatva. Noha az aminosavak tiobenzoilezési reakciója ismert [például Lawson, A., Searle, C. E., J. Chem. Soc. 1556 (1957); Elgendy, M. A. és munkatársai, Bull. Faculty of Pharmacy, Cairo University, 12,165 (1975) és Kjaer, A., Acta Chem. Scand. 4, 1347 (1950)], a jelen találmány szerinti tionaftoilezési reakció új, és segítségével gyógyászatilag hasznos vegyületek állíthatók elő olyan egyszerű, közvetlen eljárással, amelyben nem kell drága vagy veszélyes vegyszereket használni, és a védőcsoportok kialakítása is felesleges. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű N-[( 1 -naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására. Az (I) általános képletben R1 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R2 hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomos alkilvagy alkoxicsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent és R3 hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy a) (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti, Y® jelentése magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumion, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent, akkor R2 jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtól eltérő - semleges vagy lúgos körülmények között egy halogén-ecetsavval reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - semleges vagy lúgos körülmények között egy HN(R')—CH2COOH általános képletű aminosavval - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatjuk, vagy b) egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és Y® jelentése a fenti - egy HN(R‘)—CH2COOH általános képletű aminosavval - a képletben R1 jelentése a fenti semleges vagy lúgos körülmények között reagáltatunk. Az R1 csoport előnyösen metilcsoportot, R2 előnyösen hidrogén-, bróm- vagy klóratomot vagy trifluor-metil-csoportot és R3 előnyösen hidrogénatomot vagy metoxicsoportot jelent. A rövidszénláncú alkilcsoport egyenes szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot, vagy elágazó szénláncú 3-4 szénatomos alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 2-metilpropil- vagy 1,1-dimetil-etil-csoportot jelent. Az 1-3 szénatomos alkilcsoportok előnyösek. Rövidszénláncú alkoxicsoport alatt 1-4 szénatomos, előnyösen 1-3 szénatomos egyenes szénláncú alkoxicsoportot, vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkoxicsoportot, például metoxi-, etoxi-, 1-metil-etoxi- vagy butoxi-csoportot értünk. Halogénatom jelentés alatt fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk. A rövidszénláncú alkanol kifejezés 1-4 szénatomos egyenes szénláncú alkanolt vagy 3-4 szénatomos elágazó szénláncú alkanolt, például metanolt, etanolt, propánok, 1-metil-etanolt, butanolt vagy izobutanolt jelent. Semleges körülmények alatt pH = 7 körüli értéket mutató reakcióközeget értünk. Mivel a reagensek savas funkciós csoportot tartalmaznak, megfelelő mennyiségű bázist, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot adunk a reakcióelegyhez, a savas csoportok semlegesítése céljából. Lúgos körülmények alatt olyan reakciókörülményeket értünk, amikor a vizes közegbe egy erős lúgot adunk a pH >7 érték fenntartása céljából. Erős lúgok például az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok, így a nátrium-, kálium-, magnézium- vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát, és a hasonló lúgok. Alkalmas reakcióközeg a viz, vagy víz és valamely vízzel elegyedő oldószer elegye. Vízzel elegyedő oldószer lehet például egy rövidszénláncú alkanol, tetrahidrofurán vagy dioxán. A magnézium-komplex-ion kifejezés alatt egy aril-magnézium-halogenid és a szén-diszulfid reakciójával előállított aril-ditiosav-magnézium-halogenid só kation részét értjük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat, vagyis az 1-naftalin-ditiosav sókat az 1. reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. Eszerint a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 és R3 jelentése az előzőek szerinti és Y® magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy litiumiont jelent, akkor R2 jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtói eltérő - úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű 1-naftalin-halogenidet - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti és X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent - fémmagnéziummal vagy fémlítiummal reagáltatunk, és a kapott Grignard-vegyületet vagy aril-lítium-származékot szén-diszulfiddal reagáltatva a kívánt (II) általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R2-és R3 jelentése a fenti és Y magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent. A fenti reakciót előnyösen 1-5 mólekvivalens szén-diszulfiddal hajtjuk végre, - 10-25 °C hőmérsékleten, 30 perc-24 óra reakcióidő alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
