187671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-[(l-naftil)-tioxo-metil]-glicin-származékok előállítására
1 187 671 2 A (IV) általános képletű 1-naftalin-halogenid-származékok vagy ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például az Elsevier’s Encyclopaedia of Organic Chemistry, F. Radt, Ed., Series III, vol. 128, Elsevier Publishing Co., Amsterdam, 1953, 264-321. oldalán található módszerek szerint. A másik lehetőség szerint egy (V) általános képletű l-(halogén-metil)-naftalin-származékot - a képletben X bróm-, klór- vagy jódatomot jelent és R2 és R3 jelentése a fenti - elemi kénnel reagáltatunk, alkálifém-(rövidszénláncú)alkoxid - például nátrium- vagy kálium-metoxid - jelenlétében, a kapott (II) általános képletű vegyületben R2 és R3 jelentése a fenti és Y egy alkálifém-(rövidszénláncú)alkoxidból származó kationt jelent. Az (V) általános képletű l-(halogén-metil)-naftalin-származékok vagy ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatók, például a fent idézett Elsevier’s Encyclopaedia of Organic Chemistry 241-263. oldalán található leírás szerint. Ezután a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 és R3 jelentése az előzőek szerinti és Y® jelentése magnézium-komplex-, lítium-, nátrium- vagy káliumion, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és Y® magnézium-komplex- vagy lítiumiont jelent, akkor R2 jelentése bróm-, klór- vagy jódatomtól eltérő - semleges vagy lúgos körülmények között halogén-ecetsavval reagáltatva kapjuk a (III) általános képletű vegyületeket. Az utóbbi reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű vegyület bróm-ecetsavval vagy klór-ecetsavval vizes közegben, olyan megfelelő mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát - előnyösen nátrium-hidroxid vagy nátrium-karbonát - jelenlétében reagáltatjuk, amely elegendő a halogén-ecetsav megfelelő sóvá alakításához. Előnyösen 1,0-1,2 ekvivalens alkálifém- vagy alkáliföLdfém-hidroxidot vagy -karbonátot alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet - 10-25 °C, a reakcióidő 6-72 óra lehet. A reakcióelegyet ezután megsavanyítjuk, például egy ásványi sav - sósav vagy kénsav - hozzáadásával, és a terméket, vagyis a (III) általános képletű vegyületet extrakcióval vagy szűréssel elválasztjuk. A (III) általános képletű vegyületeket - a képletben R2 és R3 jelentése a fenti - valamely HN(R')—CH?COOH általános képletű aminosavval lúgos körülmények között kapcsolva a megfelelő (I) általános képletű N-[(l-naftil)-tioxo-metilj-glicin-származékot kapjuk. A kapcsolási reakciót célszerűen úgy végezzük el, hogy a (III) általános képletű vegyületet és az aminosavat külön-külön, legalább 1 ekvivalens alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot vagy -karbonátot tartalmazó vízben oldva mindkét reagenst sóvá alakítjuk, majd a két oldatot összekeverjük, az elegyet 10-80 °C-on, előnyösen 20-25 °C-on tartjuk 2-7 napon keresztül, míg a reakció teljesen végbemegy. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiás módszerrel követjük. Ezután a reakcióelegyet valamilyen ásványi savval megsavanyítjuk és a kívánt (I) általános képletű terméket szűréssel vagy extrakcióval elválasztjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3 és Y jelentése az előzőek szerinti - valamely HN(R’)—CH2COOH általános képletű aminosavval reagáltatunk semleges vagy lúgos körülmények között, legalább 1 ekvivalens erős bázis jelenlétében, hogy az aminosav bázisaddíciós só formában legyen jelen a reakcióelegybcn. Az utóbbi reakciót célszerűen 1-2 mólekvivalens alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, előnyösen nátrium-hidroxid vagy -karbonát, mint erős bázis jelenlétében hajtjuk végre, oldószerként vizet használva, a reakcióhőmérséklet 10-100 °C, előnyösen 20-80 °C, a reakcióidő 2-7 nap lehet, míg a reakció a vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint tökéletesen végbemegy. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. . >/*■ Köztitermékek előállítása A. példa {[ ( 5-bróm-l-naftil)-tioxo-metil]-tio}'ecetsav előállítása (III, R2 = Br és R3 = H) 3,58 g (12,5 mmól) 1,5-dibróm-naftalint [előállítását lásd Châtelain, G., Comm. Energie At. (France), Rappt. CEA-R-2858 (1965), Chem. Abstr. 65, 13 626; és Hodgson, H. H. és Whitehurst, J. S., J. Chem. Soc. 80, (1947)] és 0,18 ml (2,1 mmól) 1,2-dibróm-etánt frissen desztillált vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az elegyet 2 perc alatt 358 mg (14,7 mmól) finomra vágott magnézium-forgácshoz adjuk, nitrogén-atmoszférában. Az exoterm reakció 20 perc alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet még fél órán át keverjük. A kapott l-bróm-5-naftil-magnézium-bromid oldatot nitrogén-atmoszférában átvisszük egy csepegtető tölcsérbe, és a tölcsért nitrogén-atmoszféra alatt egy 1,17 ml (19,9 mmól) szén-diszulfidot és 7 ml vízmentes dietil-étert tartalmazó háromnyakú lombikra szereljük. A háromnyakú lombikot aceton-jég keverékbe állítva a szén-diszulfidos oldatot -5°C-ra hűtjük. A Grignard-reagenset állandó keverés mellett, a reakcióelegy hőmérsékletét - 5 °C-on tartva cseppenként adjuk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét 18 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (20-22 °C). A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük, és 10 g jeget majd 20 ml vizet adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. Az (5-bróm-l-naftalin)-ditiosav-magnézium-komplex sót tartalmazó vizes fázist elválasztjuk, és 7 ml vízben oldott, 0,7 g (6,5 mmól) nátrium-karbonáttal semlegesített 1,18 g (12,15 mmól) klór-ecetsavhoz adjuk. A kapottvörös oldatot 48 órán át 5 °C-on állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 0,8 ml tömény kénsav és 2 ml víz elegyének hozzáadásával megsavanyítjuk. A terméket metilén-kloriddal kétszer extraháljuk és a szerves fázist négyszer mossuk vízzel, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után 2,02 g narancsszínű, félig szilárd kívánt terméket kapunk, melyet benzol-ciktohexán elegy-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
