187661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N[2-(5-dimetil-amino-metil- furán-2-il metiltio)-etil]- 3-piridin-karboxamid-1-oxid és sói előállítására
1 2 .187 661, gyületnek {2-ciano-I-metil-3-[2-(5-metil-imidazol-4-íl)-metiltio]-etil}-guanidin és a ranitidin referenciavegyületnek {N-[2-(5-dimetil-amino-metil-furfuril/-tio)-etil]-N'-metil-2-nitro-1,1 -etén-diamin}, amelyet a 2 360 587. számú francia szabadalmi lei- 5 rás ismertet, néhány adatát. IC50„ az a koncentráció, amely tengerimalac izolált jobbpitvarán 50%-kal csökkenti a hisztamin által kiváltott frekvencianövekedést', IC50„ az a koncentráció, amely tengerimalac izolált gyomornyálkahártyán 50%-kal csökkenti a hisztamin által kiváltott gyomorsavkiválasztást; IC50m/IC50„ a két érték aránya. 1. táblázat 15 Vegyület IC lv-50‘> (10~6M) ICjQm (10~6M) ^50m IC50„ cimetidin 0,4 6,6 16,5 ranitidin 0,086 0,65 7,'6 CM 57 755 4,3 9,2 2,13 A két értékarány a találmány szerinti vegyületnél igen alacsony, jóval alacsonyabb, mint a referencia- 25 vegyületeknél ; ez azt mutatja, hogy a CM 57 755 szelektívebben tudja gátolni a túlzott gyomorsavkiválasztást, mint a hisztamin által kiváltott pozitív kronotrópiát, azaz nagyobb az affinitása a gyomor H2-receptoraihoz, mint a szív H2-receptoraihoz. A találmány szerinti vegyület antagonista hatását a gyomor H2-receptoraira az antiszekréciós hatást vizsgáló teszttel mutattuk ki, amely a patkányokban hisztaminnal kiváltott hiperszekréció antagonizálásán alapul és amelyet Ghosh és Schild dolgoztak ki [Brit. J. Pharmacol., 13, 54, (1958)]. Eszerint a teszt szerint a gyomorsav hiperszekréciót intravénás infúzióval váltjuk ki, amely szubmaximális 15 mikromól/kg/óra dózisú, és a gyomorsavkiválasztást az állat gyomrán állandó sebességgel 4 perfundált fiziológiás oldat segítségével határozzuk meg. Ilyen körülmények között a CM 57 755 0,9 mg/kg dózisban intravénásán beadva 50%-kal csökkenti a hiperszekréciót; a vegyület LDS0 értéke patkányokban intravénásán 300 mg/kg. A találmány szerinti vegyületek antiszekréciós 45 hatását macskákon is vizsgáltuk, amelyek szervezetébe gyomorfisztulát építettünk be; a vizsgálatot Ernas és munkatársai módszerével végeztük [Gastroenterology, 39, 771 (1969)], hiperszekrétorként dimapritot alkalmazva 640 mikrogram/kg/óra adagban. Ilyen körülmények között a CM 57 755, amely vénás perfúzió és intragastrialis készítmény formájában is jól alkalmazható, dózisfüggően antagonizálja a dimaprit által kiváltott hiperszekréciót. Aktivitása (molaritást tekintve) a cimetidin refe- 55 renciavegyületével hasonlítható össze. A találmány szerinti vegyület azonban hosszabb hatástartamú a kezelés után, míg a referenciavegyület hatása inkább átmeneti. Aktivitási fokukat tekintve a találmány szerinti 60 vegyületek kevéssé toxikusak és jó a terápiás indexük, ezért mind az (I) képletű vegyület, mind sói gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A H2-receptor blokkoló hatású gyógyszerkészítmények lehetnek orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, transzdermikus vagy rektális alkalmazásra megfelelő készítmények; a hatóanyag kiszerelhető egységdózisok alakjában szokásos gyógyászati hordozóanyagokkal kombinálva, és alkalmazható emberek és állatok gyomorsav hiperszekréciójának és peptikus fekélyeinek kezelésére. Az orálisan beadható készítmények kiszerelhetők tabletták, kapszulák, porok, granulátumok vagy oldatok vagy szuszpenziók alakjában; ezen felül szublinguálisan, parenterálisan, szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán beadható készítményeket is előállíthatunk. A hatóanyag mennyisége 1-100 mg/testsúlykilogramm, előnyösen 10-50 mg/testsúlykilogramm naponta. Mindegyik egységdózis 10-1000 mg hatóanyagot tartalmazhat valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozó kíséretében. Ezt az egységdózist naponta 1-4-szer lehet beadni. Ha szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elő tabletták alakjában, a hatóanyagot összekeverjük egy, a gyógyászatban szokásos excipienssel, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábíkummal vagy más hasonlóval. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal vagy más alkalmas anyaggal és kiszerelhetjük úgy is, hogy hatásukat elnyújtva vagy késleltetve fejtsék ki előre meghatározott mennyiségű hatóanyag felszabadításával. Kapszulák előállításához a hatóanyagot valamilyen hígítószerrel keverjük össze, és a kapott elegyet lágy vagy kemény kapszulába töltjük. Szirupot vagy elixírt előállíthatunk úgy, hogy a hatóanyagot valamilyen kalóriát nem adó édesítőszerrel, metil-parabén vagy propil-parabén antiszeptikummal, és más ízesítőszerekkel keverjük össze. A vízben diszpergálható por vagy granulátum a hatóanyagot diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel elkeverve, vagy szuszpenzióképző szer, például polivinil-pirrolidon kíséretében, továbbá édesítő- vagy ízjavítószerekkel együtt tartalmazza. Rektális beadás céljára szuppozitóriumokat készíthetünk olyan hordozókkal, amelyek a végbél hőmérsékletén megolvadnak, például kakaóvaj vagy polietilén-glikolok. Parenterális beadás céjára vizes szuszpenziók, izotóniás sóoldatok vagy steril injekciós oldatok használhatók, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergáló és/vagy nedvesítószereket tartalmaznak, például propilén-glikolt vagy butilén-glikolt. A hatóanyagot ezenkívül kiszerelhetjük mikrokapszulák formájában is, egy vagy több hordozóvagy adalékanyaggal. A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük. 1. példa 8,6 g 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-eti!-amint és 12,2 g 4-dimetil-amino-piridint 3
