187661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N[2-(5-dimetil-amino-metil- furán-2-il metiltio)-etil]- 3-piridin-karboxamid-1-oxid és sói előállítására
1 187 661 2 A találmány tárgya eljárás az új (I) képletü N-[2- -(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-metiltio)-etil]-3- -piridin-karboxamid-l-oxid, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. Miután a hisztaminreceptorokat felosztották H,-receptorokra [Ash és Schild: Brit. J. Pharmac. Chemoter., 27, 427 (1966)] és H2-receptorokra [Black és munkatársai: Nature, 236, 1972, (1972)], és felfedezték, hogy a H2-receptorok szelektív blokkolása a gyomorsavelválasztás gátlását vonja maga után, számos vegyületet írtak le mint a H2-receptorok antagonistáit ; ezeket a vegyületeket a továbbiakban H2-blokkolóknak nevezzük. Számos publikációban ismertették a burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin, oxmetidin néven forgalmazott anyagokat; a cimetidint az orvosi gyakorlatban alkalmazzák a fekélybetegségek kezelésére. A felsorolt vegyületek mindegyikének molekulájában megtalálható az —NH—C—NH— mole-Y kularész, amelyen belül Y jelentése oxigén- vagy kénatom, vagy=N—CN vagy=CH—N02 képletű csoport ; a molekularész lineáris vagy az oxmetidin esetében a gyűrű része. A felsorolt vegyületek mindegyike két geminális nitrogénatomot tartalmaz egy szénatom közbeiktatásával. Az is ismeretes, hogy a hisztamin H2-receptorok nemcsak gyomor nyálkahártyájában fordulnak elő, hanem a szinuszcsomóban, a ventricularis myocardiumban és a coronaria véredényeiben is megtalálhatók, és hogy az ismert H2-blokkolók a cardialis és a gastrialis receptorokra egyaránt hatnak. így tehát a fekélybetegségek cimetidinnel való kezelésénél észlelt bradycardiát és asystoliát a cardialis H2-receptorok blokkolódása okozhatja [Clinica Terapeutica, 96, 81-91 (1981)]. Kívánatos lenne ezért olyan vegyületek alkalmazása, amelyek inkább gastrialis és nem cardialis H2-receptor blokkoló hatást fejtenek ki, így kevesebb mellékhatást okoznak cardialis szinten. Azt találtuk, hogy a nikotinsavamid-l-oxid, amely nem tartalmazza a fent említett molekularészt, jelentős hisztamin H2-receptor antagonizáló hatást fejt ki, és ez a hatás elsősorban a gastrialis H2-receptorok szintjén nyilvánul meg. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű új tio-alkilamid-származék és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. A gyógyászatilag elfogadható sók közé tartoznak a molekulában levő bázisos csoportok egyikének vagy mindkettőnek ásványi vagy szerves savakkal való reagáltatásával keletkezett nem-toxikus sók; így például a hidrogénklorid, hidrogénbromid, szulfát, szukcinát, tartarát, citrát, fumarát, maleát, pamoát [4,4'-metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoát)], 2-naftalin-szulfonát (napszilát), metán-szulfonát (mezilát), p-toluol-szulfonát (tozilát) és más hasonlók. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (II) képletű 2-(5-dimetil-amino-metil-furán-2-il-meti!tio)-etil-amint nikotinsav-1-oxid valamilyen funkcionális származékával kezeljük szerves oldószerben, 0 “C és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A megfelelő funkcionális származék lehet az anhidrid, vegyes anhidrid, klorid vagy valamilyen aktivált észter. A reakciót általában szobahőmérsékleten hajtjuk végre; előnyös lehet a reakciót alacsonyabb hőmérsékleten végezni, ha az exoterm, például ha funkcionális származékként kloridot alkalmazunk. Oldószerként valamilyen alkoholt, mint például metanolt vagy etanolt, vagy valamilyen halogénezett oldószert, mint például metilén-kloridot, diklór-etánt vagy kloroformot alkalmazunk előnyösen, de más, a reagensekkel kompatibilis szerves oldószerek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy egy szénhidrogén, például hexán is alkalmazhatók. Amennyiben a reakció során sósav vagy valamilyen más sav szabadul fel, a reakciót végrehajthatjuk valamilyen protonakceptor, például egy alkálifém-karbonát vagy egy tercier amin jelenlétében, a protonakceptor alkalmazása azonban nem feltétlenül szükséges a végtermék eredményes előállításához. A reakció meglehetősen gyorsan zajlik le; szobahőmérsékleten általában 2-4 óra alatt végbemegy és az (I) általános képletű tioalkil-amidot ismert módon izolálhatjuk szabad bázisként vagy sója alakjában. A szabad bázis gyógyászatilag elfogadható sójává alakíthatjuk úgy, hogy a megfelelő savval kezeljük szerves oldószerben, és a kapott sót ismert módszerrel, általában egyszerű szűréssel, izoláljuk. Ha reakció végén az (I) általános képletü tioalkil-amidot sója formájában kapjuk, abból a megfelelő szabad bázist valamely hidroxiddal vagy alkálifém-karbonáttal szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyület és gyógyászatilag elfogadható sói szelektív antagonistái a hisztamin H2-receptoroknak azáltal, hogy szelektíven gátolják a gyomorsavkiválasztást a gyomor H2-receptoraira hatva, és csak kis mértékben hatásosak a szív H2-receptoraira, ezért eredményesen alkalmazhatók fekélybetegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek szelektív hatását H2-receptorokra megerősíti a Hj-tipusú antikolinerg és papaverin aktivitás hiánya; az erre vonatkozó vizsgálatot tengerimalac izolált béldarabján hisztaminnal kiváltott összehúzódások segítségével végeztük. A találmány szerinti vegyületek hatását a gastrialis hisztamin H2-receptorokra tengerimalac izolált gyomornyálkahártyáján hisztaminnal kiváltott gyomorsavtermelés gátlásának mérésével határoztuk meg [Holton, P., Spencer, J.: J. Physiol., 255, 465-479 (1976)]. A találmány szerinti vegyületek hatását a cardialis hisztamin H2-receptorokra tengerimalac jobbpitvarán hisztaminnal kiváltott frekvencianövekedés gátlásának mérésével határoztuk meg [Rheinhardt, D. és munkatársai :-Agents and Actions, 4, 217-221 (1974)]. Az I. táblázat szemlélteti a találmány szerinti vegyület dihidrokloridjának (a példákban CM 57 755. számú vegyület), a cimetidin referenciave-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
