187652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált N[(4-indolil-piperidino)-alkil]-benzimidazolonok előállítására
1 187 652 2 tü köztiterméknek az „A” eljárásban leírt módon való hidrogénezésével. A VII általános képletű köztitermék reakcióját a VIII általános képletű indolszármazékkal vizes savas oldatban szobahőmérsékleten végezzük. d) eljárás Egy V általános képletű 3-(4-piperidil)-indolszármazék valamilyen IX általános képletű a,a>-dihalogén-alkánnal való alkilezésével - amely képletben n jelentése az előbb megadottakkal azonos; és az X csoportok azonosak vagy különbözők, és jelentésük klór-, bróm- vagy jódatom - és az ily módon kapott X általános képletű köztiterméknek - amely képletben R,, R2, Rj, n és X jelentése az előbb megadottakkal azonos -egy XI általános képletű benzimidazolinon-szárma'zékkal - amely képletben R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos - végzett alkilezésével. Az I általános képletű vegyületek bázikusak, és ezért szervetlen vagy szerves savakkal addíciós sókat képeznek. Fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók például hidrogén-halogenidekkel, előnyösen hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval, ortofoszforsavval, borkősavval, citromsavval, maleinsavval, fumársavval, propionsavval, vajsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval stb. képezhetők. Az a)-d) eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok. A II általános képletű vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást K. Fréter írta le a J. Org. Chem. 40, 2525 (1975)-ben. A III és XI általános képletű vegyületeket F. Awouters és mtsai írják le a „Drugs Affecting the Respiratory System”-ben [ACS Symposium Series 118, 179. old. (1980)]. Az V általános képletű vegyületeket és az előállításukra szolgáló eljárást D. Beck és mtsai Írják le a [Helv. Chim. Acta 51, 260 (1968)]-ban. A VI és VIII általános képletű vegyületek az Aldrich Chemical Co., Inc., MILWAUKEE, Wisconsin-tól szerezhetők be. A találmány szerinti vegyületek és fiziológiásán elviselhető savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Melegvérű állatokban, például patkányokban, allergiaellenes hatásúak, és ezért allergiás betegségek, például allergiás asztma, nátha, kötőhártya-gyulladás, szénaláz, csalánkiütés, élelmiszerallergiák és hasonlók kezelésére alkalmazhatók. Az új vegyületek farmakológiai vizsgálata azt mutatta, hogy itt két biológiai mechanizmus hat: először, a vegyületek stabilizálják a hízósejteket, és igy gátolják a közvetítő anyagoknak a normálisan az antigén-antitest reakció vagy más stimulánsok következményeként végbemenő szabaddá válását. Másodszor, antihisztamin tulajdonságokkal rendelkeznek, azaz gátolják a hisztamin, az emberi allergiák fő kiváltójának hatását. Az elsőként említett tulajdonságot a hízósejt-stabilizálási vizsgálatokkal állapították meg, a második tulajdonságot az antihisztamin-hatásra irányuló vizsgálatokban, és mindkettő együtt megmutatkozik a PCA (paszszív bőr anafilaxis)-tesztben : a) PCA-teszt patkányokon Lényegében azt a vizsgálati rendszert alkalmaztuk, amelyet J. El-Azab és P. B. Stewart a „Pharmacological Profile of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA” c. közleményben az Int. Archs. Allergy Appl. Immunoi. 55, 350-361 (1977)ben leírtak. Anti-tojásalbumin-IgE-antiszérum hígítást alkalmaztunk 10 és 15 mm közötti átmérőjű reprodukálható bőrreakciók elérésére szenzibilizálatlan patkányokon. Ebből az antiszérum-hígításból 150 és 160 g súlyú hím CD-patkányok leborotvált hátának minden oldalára intradermalisan 0,1 ml-t injektálunk, éspedig az antigéninger előtt. A vizsgálandó vegyületeket vízben oldjuk, 0,5 ml 5 mg tojásalbumint és 0,5 ml 2%-os Evans-kék oldattal elegyítjük, és az állatokba a passzív szenzibilizálás után 24 órával ebből az elegyből 1 ml/kg-ot injektálunk. Szájon át való hatásosság vizsgálata céljából a vizsgálandó vegyületeket 1%-os akácmézga oldatban szuszpendáljuk, és az állatoknak gyomorszonda segítségével 1 mg/kg mennyiségben adjuk be. A vizsgálandó anyagok szájon át való beadása után 20-30 perccel történik antigén-ingerlés 0,015 mg tojásalbumin 0,5 ml 2%-os Evans-kék oldatban való beadásával. Az antigén-ingerlés után 15 perccel erős antihisztamin-hatás előidézése céljából 3 pg/ 0,1 ml hisztamint adunk be fiziológiás konyhasóoldatban intradermalis injekcióként. Az antigén-ingerlés után 30 perccel mind az intravénásán, mind a szájon át kezelt patkányokat szén-dioxiddal leöljük. A gerincoszlop hosszában egy metszést csinálunk, a bőrt visszahajtjuk, és a kékre színeződött helyek átmérőjét milliméterben lemérjük; Az átlagos felületet minden foltra meghatározzuk négyzetmilliméterben, és ebből kiszámítjuk erre a kísérleti csoportra az átlagos összfelületet. Egy kezeletlen kontrollcsoport négyzetmilliméterben megadott átlagos felületét 100%-nak számítjuk, és a vizsgált anyagok eredményét a kontrollértékhez viszonyított százalékos változásban fejezzük ki. EDS0 értékként a felület 50%-os csökkenését tekintjük; ezt Litchfield, J. T. Jr. és Wilcoxon, F. módszere szerint határoztuk meg. [„A Simplified Method of Evaluating Dose-Effect Experiments”; J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113 (1949)]. b) A patkánybőr hisztamin-indukált kék elszíneződésének in vivo gátlása. 150 és 160 g közötti súlyú him CD-patkányokat két csoportba osztottuk. Mindkét csoport hátáról eltávolítottuk a szőrzetet. Egy kezeletlen kontrollcsoport 10 ml/kg normál fiziológiás konyhasóoldatot kap szájon át 1%-os akácmézga-oldatban. A vizsgálathoz előkészített csoport 10 ml/kg vizsgálati a iyagot kap, szintén szájon át, 1%-os akácmézga-oldatban szuszpendálva. Ezenkívül minden 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
