187650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok előállítására
1 2 187 650 A találmány tárgya eljárás új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok, savvaddíciós sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az 1 910 930 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat az N-acil-N-(12-hidroxi-1,6-dimetil-ergolin-8-il-metil)-amino-származékok igen széles skáláját ismerteti, amelyeket különösen a klinikumban tartanak hasznosnak a migrén, a Irigeminusz neuralgia, általános allergiák és gyulladásos rendellenességek kezelésében, szerotomin-antagonizáló tulajdonságuk révén. Különösen javasolják az acilszármazékok széles skáláját. Az egyik ilyen acilszármazék a dietil-karbamid-származék. Egyéb karbamidszármazékokat nem ajánlanak különösebben. Csak 5 jellegzetes példát említenek, de ezek egyike sem karbamidsav-származék. Megállapítottuk, hogy az 1 általános képletű ergolin-származékoknak - melyeket a fenti nyilvánosságrahozatali irat egyáltalán nem említ vagy javasol különösképpen - rendkívül értékes vérnyomást csökkentő aktivitásuk van, amit például a későbbiekben közölt tesztekben megállapítható hatékonyságuk mutat. A találmány az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Ebben a képletben R! hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, hidroxi-metilcsoportot vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-metil-csoportot; R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot; Rj hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és A és B mindegyike hidrogénatomot jelent vagy a kettő együtt kötést alkot; azzal a megszorítással, hogy ha R, és R2 mindegyike metilcsoportot, R3 és R4 mindegyike etilcsoportot, A és B mindegyike hidrogénatomot jelent, akkor R5 alkilcsoport. A továbbiakban úgy hivatkozunk rájuk, mint a találmány tárgyát képező vegyületekre. Az I általános vegyietekben a legelőnyösebb szubsztituensek a következők: R, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-metilcsoport vagy ( 1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-meti!-csoport, R3 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 1-4 szénatomos alkilcsoport és/vagy Rs hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ezek az előnyös jelentések különösen gyakran fordulnak elő kombinációban; A és B együttesen előnyösen alkotnak kötést. Különösen előnyös szubsztituensek, egyenként vagy kombinálódva a következők: R, hidrogénatom, R2 meti lesöpört, R3 metilcsoport, R4 metilcsoport és R, hidrogénatom vagy metilcsoport, főleg az utóbbi. A vegyületek egy csoportját az la általános képletű vegyületek képezik. Ebben a képletben R2 jelentése megfelel a fenti definíciónak; R,a és R^ egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportot és 5 R5l, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A vegyületek egy további csoportján az I általános képlet azon vegyületeit értjük, amelyekben ha R, és R2 mindegyike metilcsoport, R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkilcso- 10 port és A és B mindegyike hidrogénatom, akkor R5 alkilcsoport. A találmány szerinti vegyületek a következő eljárással állíthatók elő. a) Egy II általános képletű vegyületet oxidálunk 15 - ebben a képletben Rt, R2, R3 és R4. valamint A és B a fenti jelentésű, R6 pedig hidrogénatom vagy hidroxilcsoport. Az eljárással olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R5 hidrogénatom. 20 b) Egy 1 általános képletű vegyületet alkilezünk - ebben a képletben legalább R,, R3, R4 és R5 valamelyike hidrogénatom, R2, A és B a fenti. Az eljárással olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben legalább R, 1-4 szénatomos alkil- 25 csoport, hidroxi-metilcsoport vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-oxi-metilcsoport és/vagy legalább R3, R4 és Rj alkilcsoport. Az a) eljárás szerinti oxidálás elvégezhető a hagyományos módon annak érdekében, hogy a 2-es 30 és 3-as helyzet között kettős kötés képződjék, és ha R6 hidrogénatom, akkor az ergolin-váz 12-es helyzetébe hidroxilcsoport legyen bevihető. Ha R0 hidrogénatom, az oxidálás tetszés szerint végezhető egyidejűleg vagy két lépésben; az egyik lépés a hid- 35 roxilcsoport bevitele, a másik pedig a kettős kötés képzése. A 2-es és 3-as helyzet közötti kettős kötés létrehozása a szokásos módon végezhető, indolinoknak a megfelelő indolokká történő átalakításával. így 40 levegőt áramoltatva a vegyületet tartalmazó oldaton keresztül. A reakció szobahőmérsékleten végezhető. A hidroxilcsoport bejuttatása megfelelő oxidálószerrel, például nitrozó-diszulfonáttal, így káliumáé só alakjában hajtható végre. Az ilyen reakciók általában a 2-es és 3-as helyzet között kettős kötés képződéséhez is vezetnek [Helv. Chim. Acta, 756-769 (1964)]. A nitrozó-diszulfonáttal végzett reakció legelö- M nyösebben vizes közegben, körülbelül 3-9 közötti pH-értékeken, főleg pH = 7 körül hajtható végre. Az ergolin szerves oldószerben, így kloroformban oldható. A rendszert alaposan keverni kell. A reakció-hőmérséklet kb. 0 °C-tól kb. 50 °C-ig terjedhet. Ha az ergolinváz l-es helyzetében például egy 85 hidroxi-inetilcsoport van, akkor R6 leginkább hidroxilcsoport. Az ilyen csoportokat előnyösen az oxidációs reakció után juttatjuk be. A b) alkilezési eljárás ismert módon végezhető el, megfelelő alkilezö szereket használva a megfelelő 60 csoportok alkilezésére. Az alkilezés kifejezés nemcsak szubsztituálatian alkilcsoport bevitelét jelenti, hanem hidroxi-metil- és alkanoil-oxi-metilcsoportét is. Ha szelektív alkilezés szükséges, ajánlatos lehet más reaktív csoportok átmeneti megvédése. A hidroxilcsoport éteresitését valamely diazoal-2
