187650. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 12-szubsztituált ergolin-karbamid-származékok előállítására
1 187 650 2 kánnal, például diazometánnal lehet végezni. A hidroxi-metilcsoport formaldehid segítségével vihető be az 1-es helyzetbe. Ezután a hidroxi-metilcsoport acilezhető, például savhalogeniddel. A II általános képletű vegyületek, amennyiben R„ hidrogénatom, ismertek vagy a szokásos módon előállithatók. Néhány II általános képletü vegyületre, amelyekben R6 hidrogénatom, a továbbiakban mint III általános képletű vegyületekre hivatkozunk, amelyek általánosságban újak és előállíthatok például az (A) reakcióvázlat szerint bemutatott és példákkal szemléltetett módon, azon III általános képletü vegyületekre vonatkozóan, amelyekben R, hidrogénatom. Az acilcsoport például acetilcsoport. A reakcióvázlatban Rrre, R3-ra és R4-re a fenti meghatározások érvényesek. A találmány szerinti 9,10-didehidro-ergolin-vegyület előállításának lépéseit az I. példa ismerteti részletesen. Azon I általános képletü vegyületek, amelyekben R5 hidrogénatom, ismert módon átalakíthatok más I általános képletű vegyületekké, például alkilezhetök vagy az 1-es helyzetben acilezhetők vagy formilezhetők és a formilezett termékek előnyösen acilezhetők. A vegyületek tetszés szerint alkilezhetök a karbamoil-metil-csoporton és hidrogénezhetek a 9,10-helyzetben. A 12-hidroxilezett termék éteresítése a hagyományos módon végezhető, analóg fenol-éterek szintézise alapján. Az alkilezés a szokásos módon hajtható végre. Az acetilezés és a formilezés szokásos módon keténnel, illetve formaldehiddel és valamilyen savval végezhető. Az 1-es helyzetben formilezéssel keletkezett hidroxi-metilcsoport acilezése szintén elvégezhető ismert módszerekkel, például valamely savhalogeniddel. Az 1-es helyzetben egyéb csoportok is létrehozhatók a szokásos módon. A hidrogénezés ismert módon végezhető, főleg katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-szén katalizátorral. Az I általános képletü vegyületek például szabad bázis vagy savaddíciós só formájában nyerhetők ki. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő a szabad bázisból és megfordítva. E célra megfelelő sav például a fumársav és a sósav. Ha olyan I általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, amelyekben egy vagy több szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy A és B hidrogénatom, akkor a 9,10-es helyzetben szükséges alkilezés vagy hidrogénezés történhet a 12- hidroxiesoport képzése előtt vagy után. A találmány szerinti eljárást szemléltetik a következő példák. 1. példa I ,I-Dimetil-3-( J2-liidro.\i-6-im,til-9.IO- didídiidro-ergoIin-Sty-il-metil ) -karbamid a) /,/-Dimeiil-3-( l-acetil-6-metU-2,3$diliidro-9,IO-didc'liidm-ergolin-8ß-ilnwtilj -karbamid 14 ml trietil-amint adunk egy olyan szuszpenzióhoz, amely 13 g (35,8 mmól) l,l-dimetil-3-(6-meiil- 2,3ß-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8ß-il-metil)-karbamid-hidrokloridot tartalmaz 300 ml vízmentes metilén-kloridban. Amikor az anyag feloldódott, 10-15 °C-on cseppenként hozzáadunk 20 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 3,6 ml (50,7 mmól) acetil-kloridot, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az oldatot jeges vízbe öntjük, majd 20 ml telitett káliumhidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá és az oldatot kétszer extraháljuk 5%, izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal. A keveri szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és forgó bepárló készülékkel bepároljuk. Nagyvákuumban való szárítás után a címben jelzett vegyületet szabad bázisként, sárgásbarna hab formájában nyerjük ki. E vegyület hidrogénfumarátját 2-butanon, víz és metanol 5:3:2 arányú elegye segítségével kristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 135 “C-tól: [af)' = +36° (c = 0,355, etanol és víz 1 : 1 arányú elegyében). b) 1 ,l-Dimetil-3-< I-acetil-6-metil]2-nitro-2,3ß-dihidro-9. 10-didehidroergolin-8ß-d-met il) -karbamid 1,45 ml (35 mmól) 100uo-os salétromsavat 10 °C- on, cseppenként 3 perc alatt hozzáadunk 80 ml, 100%-os kénsavban oldott 13 g (35 mmól) a) pontban nyert nyers bázishoz, az oldatot argon-közegben tartva. Húsz perces, szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot jégre öntjük és 10 n nátrium-hidroxiddal pH = 8-ra állítjuk be 5-10 °C- on, majd 10% izopropanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. A kombinált szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd forgó bepárlóban szárítjuk. Nagyvákuumban történő szárítás után nyerjük a címben szereplő vegyületet, amely ezután tisztítás nélkül tovább redukálható. c) I,l-Dimetil-3-( I-acetU-l2-àmmo-6- mi’tH-2,3$-diludro-9,]0'dideliidro-ergolin-8ßil-melilí -karbamid 13.5 g (32,7 mmól) l,l-dimetiI-3-(!-acetil-6-melil-12-nitro-2,3ß-dihidro-9,10-didehidro-ergolin-8ß-ilmetil)-karbamidot feloldunk 300 ml etil-acetátban és 100 ml metanolban, majd 1,5 g 10% palládiumot tartalmazó szén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük, amíg a számított mennyiségű hidrogén abszorbeálódik. A keveréket szűrjük és bepároljuk. A keletkező nyers terméket 300g kovasavgélen kromatografáljuk 15%, metanolt és 0,5%, vizes ammóniái tartalmazó melilén-klóriddal, s így nyerjük a címben említett vegyületet. d) 1,1- Dimer il-3 - ( I2-hidro.xi-6-nwtil- 9, lO-dideltidro-ergolin-Sß-il-mefil ) - karbamid 4.5 g (11.7 mmól) c) eljárás szerint nyert terméket feloldunk 100 ml n sósavban, majd 17 órán ál keveréssel 95 °C-on melegítjük. Jéggel történő hűtés után az oldatot tömény ammóniaoldaltal pH = 7-re állítjuk be, majd négyszer extraháljuk 10% izopropanolt tartalmazó metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és forgó bepárlóban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
