187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 egymás után vízzel, jéghideg 5%-os kénsawal, ismét vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újra vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánetilacetát-elegyet használunk. 1,23 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 2940, 2860, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1370, 1178, 1035, 1025 és 970cm“1. 1 q) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-11,15- Dihidroxi-16,19-dimetil-9-(p-toluolszulfoniloxi)-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az lp) példa szerint előállított 1,23 g tozilátot 21 órán át keverjük 65:35:10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán-eleggyel argonatmoszférában szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 200 ml konyhasó-oldattal és ötször 150 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2:1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 766 mg tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400, 2950, 2920, 2870, 1735, 1595, 1395, 1450, 1435, 1360, 1175, 1095,970 cm“1. ír) (5Z,13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15S,16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter Az lq) példa szerint előállított diói 752 mg-jának 16,5 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatát összekeverjük 161 mg nátriumaziddal, és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük és ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátriumkloridoldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajszerü terméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységesen a cím szerinti vegyület. Ezt további tisztítás nélkül használjuk a további reakcióhoz. IR spektruma: 3380, 2960, 2930, 2870, 2100, 1740, 1450, 1435 és 970 cm“1. 1 s) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav A 3,6 g káliumhidroxidot összekeverünk 24 ml vízzel és 120 ml metanollal. 13,7 ml így készített oldathoz hozzáadjuk az Ír) példa szerint előállított azidot, és 4 órán át keverjük argonatmoszférában szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és 1:1 arányú éter-hexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, pH-ját 10%-os citrom sav-oldattal hatra állítjuk be, és az oldatot ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml telített nátriumkiorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban lepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot, majd 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanol-elegyet használunk. 298 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma: 3400 (széles), 2950, 2930, 2875, 2120, 1710, 1450, 1435 és 970cm'1. 2. példa (I3E)-(lJR,15RJ6RS)-lU5-DUudroxi-16,19-dimetil-9ulfa,6-nitrilo- 13,18 -prosztudiénsa r 340 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-9- azido-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav 32 ml etilacetáttal készített oldatát 26 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot pedig oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot, majd fokozatosan 40%-ra növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetát-metanolelegyet használunk. 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. IR spektruma: 3400 (széles), 2960. 2920, 2870, 1710, 1640, 1085, 1020 és 970 cm'1. A cím szerinti vegyület előállításához használt kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 2a) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)(3R,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-l,6-oktadienil]-2-oxabiciklo(3.3.0)oktan-3-on Az lg) példa szerint előállított keton nátriumbórhidrides redukciója során az Ih) példa szerinti eljárásban a 4,5 g 15alfa-alkohol és a 0,34 g 2bétakeverék mellett még 2,3 g cím szerinti vegyületet is kapunk poláros termékként, amelyet elkülönítünk. IR spektruma (film): 3480 (széles). 1770. 1715, 1600, 1580, 1275, 1180 és 710 cm “1. 2b) ilS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3RM4RS)Dihídroxi-4,7-dimetil-1,6-okladieniI]-7-hidroxi-2-oxabiciklo(3.3.0)oktan-3-on Az előző reakciólépésben kapott észter 4,58 g-ját 1.6 g vízmentes káliumkarbonáttal reagáltatjuk oly módon, amint azt az li) példában a 15alfa-hidroxiizomerek benzoát hasításával kapcsolatban ismertettük. 3,27 g dióit kapunk termékként. IR spektruma (film): 3460, 1770. 1180. 1035 és 965 cm 2c) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3R)-(4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4.7-dimetil-1.fiók tadienil]-7-(tetrahidropiran-2-il-oxi) -2-oxabiciklo-(3.3.0)oktan-3-on Az előbbi reakciólépésben előállított diói 3.27 gját 2,93 ml dihidropiránnal és 455 mg piridin-ptoluolszulfonáttal reagáltatjuk a 1 Salta-hidroxiizomertk éterképzésére az lj) példában ismertetett módon. 25 óra reakcióidő eltelte után a reakcióelegyből elválasztott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként étert használunk. 4.3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 1775. 1180, 1130. 1075. 1020, 9^0 és 810 cm '. 2d) CRS.3aR,4R,5R.6aS)-4-[(K)-(3R)-(4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4.7-dímetil-l .fiók tadienil]-5-(tetrahidropiran-2-íl-oxi)perhidrociklopenla (b) furan-2-ol 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
