187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 Az előbbi lépésben kapott 4,3 g laktont az Ik) példában az izomer 15alfa-laktol előállítására ismertetett módon laktollá alakítjuk. Reagensként 12,7 ml 20%-os diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot használunk. 4,25 g laktolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 2e) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-5-13,18- prosztatriénsav Az előző lépésben kapott 4,25 g laktolt 20,35 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfónium-bromiddal és 88,5 ml metánszulfinil-metilid-nátriummal reagálta tjük a megfelelő 15alfa-izomer előállítására az 11) példában ismertetett módon. 3,2 g karbonsavat kapunk. IR spektruma (film): 3460 (széles), 2725, 2660, 1735, 1705, 1130, 1080, 1020, 975 és 810 cm'1. 2f) (5Z,13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15R,16RS)-9- Dihidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter A 2e) példa szerint előállított 3,2 g karbonsavból az lm) példában a 15alfa-izomerrel kapcsolatban ismertetett módon a megfelelő metilésztert állítjuk elő. Termékként 3,15 g észtert kapunk. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1740, 1135, 1080, 1020, 975 és 810 cm'1. 2g) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R, 16RS)- 16,19,-Dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-toziloxi-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter A 20 példa szerint előállított karbonsav-észter 3,15g-ját feloldjuk 5,5 ml vízmentes piridinben. A feloldott anyagot 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 2,14 g p-toluol-szulfonilkloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 50 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 3 ml vizet és további 7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd felhígítjuk 800 ml éterrel. Ezután 20 ml vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 5%-os kénsavval, 20 ml vízzel, azután 30 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Színtelen olajszerű anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 20%-ról 50%ra növeljük az eluálás folyamán. 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (folyadékfilm): 2940, 2850, 1740, 1600, 1490, 1450, 1440, 1360, 1170, 1030, 1020 és 970 cm '. 2h) (5Z.13E)-(8R,9R,11 R,i2R,15R,16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16,19-dimetil-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben (2g) példa) előállított 3,7 g terméket feloldjuk 75 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz hozzáadunk 7,6 g káliumnitritet. A reakcióeíegyet 4,5 órán át keverjük 65 °C hőmérsékleten, miközben az előbb zöldre, majd barnára színeződik. Ezután a reakcióelegyet 400 ml telített nátriumkiorid-oldatba öntjük, és ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eülálószerként 1:1 arányú etilacetát-hexánelegyet használunk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olajszerű anyag. IR spektruma: 3400, 2940, 2860, 1740, 1455, 1440, 1030, 1020 és 970 cm1. 2i) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-16,19-Dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)9-9(p-toluolszulfoniioxi)-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 9béta-alkohol 1,5 g-ját feloldjuk 2,6 ml vízmentes piridinben. Az oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1 g ptoluol-szulfonilkloridot. A reakcióelegyet 22 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet éterrel felhígítjuk és vízzel, jéghideg 5%-os kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eülálószerként 30% etilacetátot-tartalmazó hexánt használunk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 2940, 2860, 1740, 1600, 1495, 1450, 1440, 1370, 1170, 1030, 1020 és 970 cm“1. 2j) (5Z,13E)-(8R,9R,11R,I2R,15R,16RS)-11,15-Dihidroxi-16,19-dimetil-9- -(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13,18- prosztatriénsav-metilészter A 2i) példában előállított 1,5 g tozilátot és ecetsav, víz és tetrahidrofurán 65:35:10 arányú, 4,5 ml térfogatú elegyét 21 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 200 ml konyhasó-oldattal és ötször 150 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2 : I arányú etilacetáthexán-elegyet használunk. 910 mg tozilátot kapunk. IR spektruma (film): 3400, 2950, 2920, 2870, 1740, 1595, 1490, 1450, 1435, 1360, 1175, 1090 és 970 cm“1. 2k) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R, 16RS)- 9Azido-11-15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav-metilészter A 2j) példa szerint előállított diói 900 mg-jának 20 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatához hozzáadunk 190 mg nátriumazidot. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten, majd lehűtjük és 100 ml jeges vízbe öntjük. Ezután ötször 50 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázist pedig háromszor mossuk nátriumkloridoldattal, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor olajszerű terméket kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes anyag. Az így kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező lépésben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
