187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 IR spektruma (film): 1775, 1180, 1130, 1075, 1020, 970 és 810 cm lk) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S)(4RS)-3-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4,7- dimetil-1,6-oktadienil]-5-(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-perhidrociklopenta(b)furan-2-ol Az előző reakciólépésben (lj) példa) előállított lakton 10,53 g-jának 300 ml abszolút toluollal készített oldatát - 70 °C-ra hütjük le és argonatmoszférában 10-15 perc alatt hozzácsepegtetjük diizobutil-alumínium-hidrid 20%-os toluolos oldatának 31,2 ml-ét. Ezután a reakcióelegyet még 10 percig keverjük, azután hozzácsepegtetünk 2,21 ml izopropanolt, majd 0 °C hőmérsékleten 16 ml vizet adunk hozzá és további 10 percig keverjük. A kapott fehér szemcsés csapadékot üvegfritten kiszűrjük és etilacetáttal mossuk. A szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 10,4 g olajszerü terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben. ll) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi )-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav 15 g 50%-os nátriumhidrid szuszpenzióhoz hozzáadunk 300 ml abszolút dimetilszulfoxidot és fél órán át keverjük 70 °C hőmérsékleten. Az így kapott metánszulfinilmetilid-nátrium-oldat kettőszázhuszonöt ml-ét mintegy 15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 50 g 4-karboxi-butil-trifenilfoszfonium-bromid 200 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. (Az utóbbi vegyületet feloldás előtt 1,5 órán át szárítjuk olajszivattyúval létesített vákuumban 75-80 °C-on). A reagenselegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd az ilid-oldatot I5°C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előző reakciólépésben (az Ik) példában) kapott 10,4 g laktol 200 ml abszolút dimetilszulfoxiddal és 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 7,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután mintegy 400 ml jeges vízbe öntjük és éterrel háromszor extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 4-re állítjuk be, és a vizes fázist háromszor extraháljuk éter és hexán 1 : 1 arányú elegyével, majd újra háromszor metilénkloriddal. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat alapján a melilénkloridos fázist kiöntjük, a többi szerves fázist pedig egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és forgó bepárlóban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 50%-ról 70%-ra növeljük az eluálás során. 8,15 g cím szerinti karbonsavat kapunk. IR spektruma (film): 3460 (széles), 2730, 2660, 1735, 1710, 1135, 1080, 1020, 975 és810cm“'. lm) (5Z,13E)-(8R,9S,11 R,12R,15S,16RS)-9- H idroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi(-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az előbbi bekezdés (11) példa) szerint előállított karbonsav 8,15 g-ját kis mennyiségű metilénkloridban feloldjuk, és az oldathoz diazometán éteres oldatát adagoljuk mindaddig, míg a gázfejlődés megszűnik és a reakcióelegy sárga elszíneződése tartós marad. Ezután a diazometán fölöslegét és az oldószert vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. 8,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 1740, 1135, 1080, 1020, 975 és 810 cm '. ln) (5Z,13E)-(8R.9S,I1 R,12R,15S,16RS)-16,19-Dimetil-11,15-bisz(tetrahídropiran-2-il-oxi)-9-toz.iloxi-5,13,18- prosztatriénsav-metilész.ter Az lm) példa szerint előállított karbonsavészter 3 g-jának 5,2 ml vízmentes piridinnel készített oldatát argonatmoszférában 0 °C hőmérsékleten összekeverjük 2.04 g p-toluolszulfonilkloriddal, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 2,9 ml vizet adunk hozzá és még 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 800 ml éterrel felhígítjuk, majd 20 ml vízzel, azután 2-szer 30 ml jéghideg 5%-os kénsavval, azután ismét 20 ml vízzel, majd 30 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott színtelen olajszerű terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek etilacetát-tartalmát 20°o-ról 50"ora növeljük az eluálás során. 3,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 2940, 2860, 1740, 1600, 1495, 1450, 1440, 1370, 1175, 1030, 1020 és 970 cm1. lo) (5Z,13E)-(8R,9R,11R,12R,15S, 16RS)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropirán-2-iloxi)-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsavmetilészter Az előbbi reakciólépésben, vagyis az In) példa szerint előállított 3,28 g terméket feloldjuk 67 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz hozzáadunk 6,8 g káliumnitritet. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 65 °C-on, miközben az előbb zöldre, majd barnára színeződik el. Ezután a rekcióeiegyet 400 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük, és ötször 250 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetát és hexán I : 1 arányú elegyét használjuk. 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3450, 2940, 2870, 1740, 1455, 1440, 1030, 1020 és 970 cm '. 1 p) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, ! 2R, 15S, 16RS)-16,19- Dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-9-(p-toluol-szulfoniloxi)-5,13-18- prosztatriénsav-metilészter Az előző reakciólépésben előállított 9béta-alkohol 1,5 g-jának 2,2 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 850 mg p-toluol-szulfonilkloridot. Ezután a reakcióelegyet 22 órán át keverjük argonatmoszférában szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet éterrel felhígítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
