187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 lik szilárd alakban vagy elkülöníthető az oldószer kidesztillálásával a szokásos módon. Az imént ismertetett eljárás kiindulási anyagát, a II általános képletü azidot oly módon állítjuk elő, hogy egy III általános képletü alkoholt, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti és R2 jelentése hidroxilcsoport vagy annak egy funkcionális származéka (27 29 960 számú NSZK-beli közrebocsátási irat), amelyben R2 és W helyén lévő szabad hidroxilcsoportot például tetrahidropiraniléterré alakítva védjük, p-toluol-szulfonsavkloriddal a IV általános képletü tolizáttá alakítjuk. Ezt a vegyületet káliumnitrittel reagáltatjuk dimetilszulfoxidban. Ekkor a 9béta-konfigurációjú V általános képletü alkoholt kapjuk, amelyet p-toluol-szulfonsavkloriddal reagáltatunk piridin jelenlétében. Ekkor a VI általános képletü toziláthoz jutunk. Ekkor lehasítjuk a molekulában adott esetben jelenlévő tetrahidropiraniléter védőcsoportot. Ezután a tozilátot egy poláris, aprotikus oldószerben, mint dimetilformamidban, N-metil-pirrolidonban, vagy előnyösen hexametil-foszforsav-triamidban nátriumaziddai reagáltatjuk. Ekkor a II általános képletü azidot kapjuk, amelyet adott esetben elszappanosítunk. Ekkor Rj szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó II általános képletü vegyülethez jutunk. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Ezek az új prosztaciklinszármazékok tehát értékes gyógyászati hatóanyagok. Ezen felül sokkal inkább specifikus és lényegesen hosszabb hatással rendelkeznek, mint a hasonló hatásspektrumú megfelelő prosztaglandin vegyület. Stabilitásuk nagyobb, minta PGI2 stabilitása. A találmány szerinti új prosztaglandinok szövetekre irányuló igen specifikus hatása jól kitűnik, ha ezeket a vegyületeket sima izmokkal rendelkező szerveken, például tengerimalac ileumon vagy izolált nyúl tracheán vizsgáljuk. Ekkor lényegesen csekélyebb stimulációt figyelhetünk meg, mint a természetes prosztaglandinok, nevezetesen az E, az A vagy az F típusú prosztaglandinok alkalmazása esetén. Az új azaprosztaciklinek hatásának szétterjedése is erősebb, mint a velük összehasonlítható ismert prosztaciklineké. Vérnyomáscsökkentő hatásukat a trombociták aggregációjának csak csekély gátlása kíséri. A találmány szerinti új prosztaciklin-analógok a prosztaciklinekre jellemző sajátságokkal rendelkeznek. így például csökkentik a perifériás artériás és koronáriás vaszkuláris ellenállást, miokardiális citoprotekció révén csökkentik a szisztemikus vérnyomást, anélkül, hogy közben a szívverési térfogat és koronáriás vérátfolyás csökkenne. Ezek a vegyületek alkalmasak szívrohamok kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a szívinfarktus, a perifériás artériás megbetegedések, az arterioszklerózis és trombózis megelőzésére és gyógyítására, a sokkok kezelésére, a hörgők összehúzódásának meggátlására, a gyomornedv-szekréció meggátlására és a gyomor- és bél-nyálkahártyák citoprotekciójára. Ezek a vegyületek emellett antiallergiás sajátságokkal is rendelkeznek, továbbá csökkentik a pulmonáris vaszkuláris ellenállást és a pulmonáris vérnyomást, és javítják a vese vérellátását. Alkalmazhatók heparin helyett vagy adjuvánsként dialízishez a haemofiltráció során, továbbá alkalmasak a szülési fájdalmak gátlására, a terhességi toxikózis kezelésére és az agy vérellátásának javítására. Ezen kívül antiproliferativ sajátsággal is rendelkeznek. E vegyületek dózisa naponta és testsúlykilogrammonként a humán terápiában 1-1500 mikrogramm. A gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal készített egységdózis 0.01-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Ha a találmány szerinti vegyületeket intravénás injekció alakjában 5, 20, illetve 100 mikrogramm kg dózisban beadjuk ébren levő hipertóniás patkányoknak, akkor erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabban tartó hatást tapasztalunk, mint a PGE2 és PGA2 vegyületek beadásakor. Ugyanakkor nem tapasztaltuk a PGE2 által rendszerint kiváltott hasmenést, illetve a PGA2 által kiváltott kardiális arritmiát. Ha a találmány szerinti vegyületeket narkotizált nyúlnak adjuk be intravénás injekció alakjában, akkor erősebb és lényegesen hosszabban tartó vérnyomáscsökkenést tapasztalunk, mint a PGE, vagy PGA2 beadásakor. Ugyanakkor ezek a vegyüíetek a sima izmokkal rendelkező többi szervet vagy e szervek funkcióját nem befolyásolják. Az I általános képletü vegyületekből parenterális beadás céljára steril, injekciós vizes vagy olajos oldatokat készítünk. Orális alkalmazásra például tablettát, drazsét vagy kapszulát készíthetünk e vegyületekből. E gyógyászati kompozíciókat a találmány szerint oly módon készítjük el, hogy az I általános képletü vegyületeket összekeverjük a gyógyszerkészitésben szokásos segédanyagokkal és vivöanyagokkal. A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyászati kompozíciók előállítása során a galenikumok készítéséhez használatos ismert segédanyagokkal, így például a vérnyomáscsökkentők szokásos segédanyagaival keverjük össze. A Illa általános képletü közbenső vegyületek szubsztituenseinek jelentését a korábbiakban már meghatároztuk és a hidroxilcsoport szabad vagy funkcionális származéka alakjában van jelen. Abban az esetben, ha R, és R- jelentése hidrogénalom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport és D és R() egy -(CH2), ,-csoporton át záródó gyűrű tagjai, akkor a \4) általános képletü csoport egy (5) általános képletü gyűrűs csoporttá alakul. \ Illa általános képletü vegyületek jellegzetes példáiként az alábbiakat említjük mes: (5Z, 13E)-(8R,9E, 11 R, 12R. l‘5S)-9-hidroxi- 11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16- (2-ciklohexenil)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav, (5Z, 13 E)-(8R,9S. 11 R. 12R. 15S. 16RS>-9- hidroxi-1 l,15-bisz-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-16-metil-16-(2-ciklopenten-1 -il)-17.1 S. 19.20- tetranor-5,13-prosztadiénsav-meiilés/ter és (5Z, 13E)-(8R,9S. 11 R. 12R. 15S, 16RS)-9- hidroxi-1 l,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)I6,20-dimetil-5.13-prosztadién-19-in-sav-metilész.ter. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
