187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 A lila általános képletü köztitermékeket oly módon állítjuk elő, hogy egy VII általános képletü aldehidet ahol R2 jelentése hidroxilcsoport vagy annak egy funkcionális származéka egy VIII általános képletü foszfonáttal vagy egy IX általános képletü vegyülettel, ahol R3, R4, Rs, R6, R7 és D jelentése a fenti, reagáltatunk, a kapott X általános képletü ket.on-vegyület - ahol R2, R3, R4, Rs, R6, R7 és D jelentése a fenti - 15-ketocsoportját redukáljuk, majd a kapott XI általános képletü alkohol- ahol R2, R3, R4, R5, Re, R7 és D jelentése a fenti- 15alfa- és 15béta-epimerjeit kívánt esetben szétválasztjuk, majd a hidroxilcsoportok átmeneti megvédése után diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk, és a kapott XII általános képletü laktolt, ahol R3, R4, Rj, Rö> R7 fis D jelentése a fenti, egy XIII általános képletü foszforánnal, ahol R, jelentése a fenti, reagáltatjuk. Az R2 szubsztituensként -OCOPh-csoportot tartalmazó VII általános képletü aldehidek az alábbi szakirodalmi forrásból ismeretesek: E. J. .Corey és mtsai JACS 91 (1969) 5675 és E. W. .Yankee és mtsai JACS 96 (1974) 5865. A X általános képletü vegyületek 15-ketocsoportjának redukciójához előnyösen cink-bórhidridet vagy nátrium-bórhidridet használunk, de reagáltathatjuk e vegyületet alkil-magnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal is a 15-keto-csoport redukciója végett. A XI általános képletü vegyületeket, ha azokban R2 jelentése (6) képletü csoport, adott esetben elszappanosíthatjuk káliumkarbonáttal metanolban. Ekkor R2 szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazó XI általános képletü vegyületet kapunk. A XI általános képletü vegyület hidroxilcsoportjainak átmeneti megvédésére használhatunk például dihidropiránt. A III általános képletü vegyületek körébe eső ismert közbenső termékek leírása megtalálható a 26 35 985 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban, valamint P 30 41 602.5 és a 30 48 906.6 számú NSZK szabadalmi bejelentésekben. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. I. példa ( 13E)-( 11R, 15S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-16,19- dimetil-9alfa,6-nitrilo-13, í 8-prosztadiénsav 298 mg(5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- azido-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-5,13,18-prosztatriénsav 28 ml etilacetáttal készített oldatát 27 órán át melegítjük 80 C° hőmérsékleten, keverés közben argonban. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot, majd 50%-ig fokozatosan növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó etilacetátmetanol-elegyet használunk. 172 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában. IR spektruma: 3380 (széles), 2960, 2930, 2870, 1710, 1640, 1085, 1020 és 970 cm '. A cím szerinti vegyület kiindulási anyagát az alábbiak szerint állítjuk elő. la) 2-Eloxikarbonil-2,5-dimetil-4- hexénsav-etilészter Egy visszafolyató hűtővel, csepegtető tölcsérrel és keverővei felszerelt háromnyakú lombikban elhelyezünk 36,1 g kis darabokra vágott nátriumot. Hozzáadunk 800 ml abszolút etanolt olyan ütemben, hogy az oldat élénk forrásban maradjon. A forró alkoholát-oldathoz hozzácsepegtetünk 269.6 g frissen desztillált metilmalonsav-dietilésztert, azután a reakcióelegyet fél órán át keverjük 60 C° hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 241.7 gdimetil-allil-bromidot. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, melegítés közben, majd kiszűrjük belőle a kivált nátriumbromidot, a csapadékot mossuk, a szűrletet pedig bepároljuk. A maradékhoz étert adunk, az oldatot nátriumklorid telített vizes oldatával semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban lepároljuk. A bepárlási maradékot olajszivattyúval létesített vákuumban frakcionáljuk. 266 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek forráspontja 7 mm Hg nyomáson: 97-112 C°. IR spektruma (film): 1735, 1245, 1025 és 860 cm'. lb) 2-Karboxi-2,5-dimeti!-4-hexénsav Az előző reakciólépésben kapott diészter 223.8 g-ját 181 g kálium-hidroxiddal együtt 235 ml vízben és 450 ml etanolban 4 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanolt egy rotációs bepárlóban kidesztilláljuk, a maradékot pedig 235 ml vízben oldjuk, majd az oldathoz jeges hűtés közben tömény sósavat csepegtetünk, míg annak pH értéke 1-re csökken. Az ekkor kivált csapadékot (olvadáspontja 162-166 C°) elkülönítjük, vízzel mossuk és további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. IR spektruma (KBr): 1700, 1230 és 840 cm '. le) 2,5-Dímetil-4-hexénsav Az előző lépésben kapott dikarbonsavat egy desztilláló készülékben 210C°-on melegítjük 4 órán át légköri nyomáson, azután 1 órán át 75 torr nyomáson. A kapott terméket vákuumban desztilláljuk. 68 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 5 mm Hg nyomáson 98-106 C, 1 mm Hg nyomáson 67-70 C°. IR spektruma (film): 1705, 1220 és 810 cm 1 d) 2,5-DimetiI-4-hexénsav-metilészter Az előbbiek szerint előállított 68 g karbonsavhoz addig adagoljuk diazometán éteres oldatát, míg a reagens hozzáadására már nem fejlődik nitrogén, és a sárga elszíneződés tartósan megmarad. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig frakcionáljuk. 62,3 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 3,5-6 mm Hg .nyomáson 32-35 C°. IR spektruma (film): 1735, 1160, 1050 és 820 cm'1. le) 2,3-Dimeti!-4-hexénsav-etilészter 85,3 g 2-etoxikarbonil-2,5-dimetil-4-hexénsavetilésztert feloldunk 645 ml dimetil-szulfoxidban, majd az oldatot előbb 29,7 g lítiumkloriddal, aztán 6,3 ml desztillált vízzel keverjük össze. A reakcióelegyet összesen 13 órán át melegítjük 200 C° hőmérsékleten, majd lehűtés után egy liter jeges vízbe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
