187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 2860, 1735, 1595, 1490, 1360, 1175, 1095 és 975 cm"1. 6p) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Azido-11,15-dihidroxi- 16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20-tetranor-5,13- prosztadiénsav-meti lészter A 6o) példa szerint előállított diói 720 mg-jának 16 ml hexametil-foszforsav-triamiddal készített oldatához hozzáadunk 155 mg nátriumazidot, és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük 40 °C hőmérsékleten. Ezután lehűtjük, 100 ml jeges vízbe öntjük és ötször 50 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist háromszor mossuk nátriumklorid-oldattal, azután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű anyag a vékonyréteg-kromatogram szerint kémiai szempontból egységes. A kapott cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. IR spektruma: 3400 (széles), 2960, 2930, 2870, 2100, 1375 és 975 cm-'. 6q) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Azido-11,15-dihidroxi-16-(2-ciklo hexenil)-17,18,19,20-tetranor-5,13- prosztadiénsav 3,6 g káliumhidroxidot feloldunk 24 ml vízben és 120 ml metanolban. Az oldat 13,2ml-éhez hozzáadjuk az előbbi lépésben (6p) példa) kapott azidot, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük argonatmoszférában, szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 40 ml vízbe öntjük és I : 1 arányú éterhexán-eleggyel mossuk. A vizes fázist 5 °C-ra hűtjük le, pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 6-ra állítjuk be, és ötször 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetátot használunk, melyet később fokozatosan 5%-ig növekvő menynyiségü metanollal elegyítünk. 255 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2920, 2875, 2120, 1705 és 975 cm 7. példa ( 13E)-( llR,15S,16RS)-ll,I5-Dihidroxi- 16-metil-16-(2-ciklopenten-l-il)-17,18,19,20-tetranor-9alfa, 6-nitrilo-13-proszténsav 260 mg (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- azido-11,15-dihidroxi-16-metil-16-(2-ciklopenten-1 - il)-l 7,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsavat feloldunk 25 ml etilacetátban. A reakcióelegyet 27 órán át keverjük 80 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában, azután vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként etilacetát-metanolelegyet használunk, amelynek metanol-tartalmát 5%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olaj. IR spektruma (film): 3420 (széles), 2960, 2920, 2860, 1710, 1640, 1080 és 970 cm"1. A dm szerinti vegyület előállításához felhasznált kiindulási anyagot az alábbiak szerint állítjuk elő. 7a) 2-(2-Ciklopenten-l-il)-2-metilmalonsavdietilészter Csepegtető tölcsérrel, visszafolyató hűtővel és KPG-keverővel felszerelt háromnyakú lombikban elhelyezünk 52,4 g apró darabokra vágott nátriumot. Argonatmoszférában 3 óra alatt hozzácsepegtetünk 790 ml abszolút etanolt olyan ütemben, hogy közben a reakcióelegy élénk forrásban legyen. A forró, enyhén zavaros alkoholát-oldatba másfél óra alatt becsepegtetünk 157 g metilmalonsavdietilésztert. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, azután lehűtjük, és 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 205 g transz-l,2-dibróm-ciklopentánt. Ezután a reakcióelegyet 17 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd forgóbepárlón lepároijuk. A maradékot összekeverjük éterrel és híg sósavval. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. 170 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 1,5 mm Hg nyomáson 90-105°C. IR spektruma (film): 1731, 1250 és 1100 cm"1. 7b) 2-(2-Ciklopenten-l-il)-2-metil-malonsav Az előbbi lépésben előállított diészter 156g-ját összekeverjük 83 g nátriumhidroxiddal és 680 ml vízzel, és a kapott reakcióelegyet 5,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd forgóbepárlón betöményítjük. A betöményített oldathoz jeges hűtés közben tömény sósavat csepegtetünk, míg annak pH-ja 1-re csökken. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és éterben feloldjuk. Az éteres fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter-toluol-elegyből kristályosítjuk. 112 g terméket kapunk, amely 153°C-on olvad. IR spektruma (KBr): 2630, 2530, 1715 és 1275 cm"'. 7c) 2-(2-Ciklopenten-1 -il)-propionsav Az előbbi lépésben előállított 112 g terméket 176C°-on melegítjük I órán át, miközben abból széndioxid fejlődik. Ezután a terméket vákuumban desztilláljuk. 84,4 gcim szerinti vegyületet kapunk, amely 0,7 mm Hg nyomáson 81-83 °C-on forr. IR spektruma (KBr): 2650, 2520, 1715 és 1270 cm"1. 7d) 2-(2-Ciklopenten-l-il)-propionsavmetilészter Az előbbi lépésben előállított karbonsav 84 gjához éteres diazometán-oldatot adunk mindaddig, míg a reagens hozzáadására bekövetkező nitrogénfejlődés megszűnik, és az oldat sárga elszíneződése tartós marad. Ezután az oldószert és a diazometán fölöslegét vákuumban szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A maradékot frakcionáljuk. 87 g észtert kapunk, amelynek forráspontja 0,8 mm Hg nyomáson 43-44 °C. ÍR spektruma (film): 1740, 1620 (gyenge) és 1160 cm"'. 7e) [3-(2-Ciklopenten-1 -il)-2-oxo-butan]?oszfonsav-dimetilészter 1,13 mólos hexános butillitium-oldat 382 ml-ét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
