187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 argonatmoszférában -60°C-on hozzácsepegtetjük 62 g metánfoszfonsav-dimetilészter 800 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Fél óra múlva az említett hőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben előállított karbonsavészter 30,84 g-jának 75 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át -60°C-on tartjuk, azután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Hozzáadunk 28,6 ml jégecetet és forgóbepárlón lepároljuk. A maradékot egy éter-víz kétfázisú rendszerben megosztjuk. A vizes fázist többször extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetáttartalmát 50%-ról fokozatosan növeljük, majd az eluálást tiszta etilacetáttal folytatjuk, amelyet később fokozatosan 7%-ig terjedő mennyiségű metanollal elegyítünk. 35,6 g cím szerinti foszfonátot kapunk. IR spektruma (film): 1710, 1258 és 1033 cm“1. 70 ( 1 S,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3-oxo-4-(2-ciklopenten-1 -il)-1 -butenil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 1,56 g 50%-os nátriumhidridet (olajos szuszpenzió) összekeverünk 170 ml lítium-alumíniumhidridről frissen desztillált dimetoxietánnal. A szuszpenzióhoz argonatmoszférában, szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben kapott foszfonát 8 g-jának 85 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. Ezután hozzáadunk vákuumban előzetesen 2 órán át 50 °C-on szárított I, 38 g lítiumkloridot, majd a reakcióelegyet 2 órán keverjük szobahőmérsékleten, azután — 20°C-ra hűtjük le. Ekkor a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 8,9 g(lS,5R,6R,7R)-6-formiI-7-benzoiloxi-2- oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on [E. J. Corey és mtsai, J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 (1969)] 255 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. A reagenst fél óra alatt adagoljuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük, miközben hőmérsékletét - 5 °C-ra hagyjuk növekedni. A reakció végbemenetelét vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, azután a reakcióelegyhez - 10 °C-on 3,3 ml jégecetet csepegtetünk. A reakcióelegyet 450 ml vízzel összekeverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a szerves fázist háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és négy százalékos nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetátelegyet használunk, amelynek kezdeti 50%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük. A műveletet tiszta etilacetáttal fejezzük be. 11,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 85-87,5 °C-on olvad. IR spektruma (KBr): 1776, 1713, 1688, 1622, 1602, 1582, 1274, 1160 és 711 cm“'. 7g) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoi!oxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4-metil-4-(2--ciklopenten-1 -il)-1 -butenil]-2- oxabiciklo[3,3,0]oktan-3-on Az előbbi lépésben előállított keton 11,85 gjának 350 ml abszolút metanollal készített oldatát -40 °C-ra hűtjük le. Az oldathoz részletekben hozzáadunk 7,18 g nátrium-bórhidridet, majd 75 perc keverés után ugyancsak -40 °C-on hozzácsepegtetünk 15,4 ml jégecetet. Ezután az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk. A maradékot megosztjuk egy 200 ml vizet és 300 ml metilénkloridot tartalmazó kétfázisú rendszerben. A vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk szilárd nátriumkloridot, és kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékban levő izomereket oszlopkromatográfiásan választjuk el egymástól szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, melynek kezdeti 50%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük 100%-ig. Kevésbé poláros termékként 5,7 g cím szerinti vegyületet különítünk el. IR spektruma (film); 3490, 1770, 1718, 1602, 1584, 1275, 1178 és 713 cm“1. 7h) (lS,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- Hidroxi-4-metil-4-(2-ciklopenten-1 - -il)-1 -butenil]-7-hidroxi-2- oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi lépésben előállított benzoát 8 g-ját feloldjuk 396 ml abszolút metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 2,8 g vízmentes káliumkarbonátot, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután hozzáadunk 396 ml 0,1 n sósavat, további 15 percig keverjük, najd betöményítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetátelegyet használunk, amelynek kezdeti 80%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan növeljük 100%-ig. 4,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (film): 3420 (széles), 1762, 1670 (gyenge) és 1174 cm“1. 7i) ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S,4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-metil-4- (2-ciklopenten-l-il)-l-butenil]-7-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-2-oxabiciklo[3,3,0]oktan-3-on Az előző lépésben előállított diói 3,54 g-jának 190 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 1,64 ml káliumhidroxidról frissen desztillált dihidropiránt és 33 mg p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, azután telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetátelegyet használunk, amelynek kezdeti 50%-os etilacetát-tartalmát fokozatosan 100%-ra növeljük. 5,3 g di-THP-étert különítünk el termékként. IR spektruma (film): 1770, 1175, 1130, 1075, 1020, 970 és 810 cm “ 7j) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S,4RS)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-metil-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
