187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2-2-il-oxi)-16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20- tetranor-5,13-prosztadiénsav 7,5 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziót és 150 ml abszolút dimetilszulfoxidot fél órán át keverünk 70 °C hőmérsékleten. Az így kapott oldat 96ml-ét mintegy 15 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 22 g 4-karboxibutiI-trifenil-foszfóniumbromid 90 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. (Az utóbbi vegyületet feloldás előtt másfél óráig szárítottuk olajszivattyúval létesített vákuumban 75-80 °C-on.) Az összekevert reagenseket 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott ilid-oldatot 15 °C hőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetjük az előbbi lépésben (6i) példa) kapott 4,6 g laktol 90 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml jeges vízbe öntjük és háromszor extraháljuk éterrel. A vizes fázis pH-ját 10%-os citromsav-oldattal 4-re állítjuk be, és a vizes oldatot háromszor extraháljuk I : I arányú éter-hexán-eleggyel, ugyancsak háromszor metilénkloriddal. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat nyomán az éteres fázist és a metilénkloridos fázist kiöntjük. Az éter-hexános fázist nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és forgóbepárlóban lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetátelegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 50%-ról fokozatosan 80%-ra növeljük. 3,6 g cím szerinti karbonsavat kapunk. IR spektruma (film): 3460 (széles), 2740, 2660, 1735, 1710, 1135, 1080, 1020, 975 és 810 cm1. 6k) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20- tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter Az előbbi lépésben előállított 3,6 g karbonsavat feloldjuk kis mennyiségű metilénkloridban. Az oldathoz addig adagolunk éteres diazometán-oldatot, míg a gázfejlődés megszűnik és az oldat sárga elszíneződése tartós marad. Ezután a reakcióelegyből szobahőmérsékleten, vákuumban eltávolítjuk a diazometán fölöslegét és az oldószert. 3,6 g cím szerinti metilésztert kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR spektruma (film): 3400 (széles), 1740, 1135, 1075, 1020, 975 és 810cm"'. 61 ) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-11,15- bisz-(Tetrahidropiran-2-i!-oxi)-9-toziloxi- 16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20-tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter A 6k) példa szerint előállított 3,6 g karbonsav 6,3 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C-on, argonatmoszférában 2,5 g p-toluolszulfonilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután hozzáadunk 3,5 ml vizet, és további 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 600 ml éterrel felhígítjuk, ezután 20 ml vízzel, kétszer 30 ml jéghideg 5%-os kénsavval, 20 ml vízzel, 30 ml nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott színtelen olajszerű anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 30%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 3,76 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spéktruma (film): 2940, 2860, 1740, 1600, 1490, 1370, 1175, 1030, 1020 és 975 cm'1. 6m) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)- 16-(2-ciklohexenil)-17.18.19.20- tetranor-5,13-prosztadiénsavmetilészter Az előbbi lépésben (61) példa) kapott 3,76 g termeket feloldjuk 80 ml dimetilszulfoxidban. Az oldathoz hozzáadunk 8 g káliumnitritet. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük 65 °C hőmérsékleten, miközben az előbb zöld, majd barna színű lesz. Ezután a reakcióelegyet 300 ml telített nátriumklorid-oldatba öntjük, és ötször 20 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopki omatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 1:1 arányú etilacetát-hexán-elegyet használunk. 1,42 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely színtelen olajszerü anyag. ÍR spektruma: 3400, 2950, 2870, 1740, 1030, 1020 és 975 cm'1. 6n) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-bisz(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-9-(p-toluolszulfoniloxi)-16-(2-ciklohexenil)-17.18.19.20- tetranor-5,13-prosztadiénsavmetilészter Az előbbi lépésben előállított 9béta-alkohol 1,4 g-jának 1,7 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 675 mg p-toluol-szuifonilkloridot. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük argonban szobahőmérsékleten. Fzután éterrel felhígítjuk, és vízzel, jéghideg 5%-os kénsavval, vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újra vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 30% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. 1,27 g cim szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma: 2960, 2870, 1740, 1600, 1490, 1370, 1170, 1030, 1020 és 975 cm '. 6o) (5Z, 13E)-(8R,9R, 11 R, 12R, 15S)-11,15- Dihidroxi-9-(p-toluol-szulfoníloxi)-16-(2-ciklohexenil)-17,18,19,20- tetranor-5,13-prosztadiénsav-metilészter A 6n) példa szerint előállított 9béta-tozilát í,25g-ját hozzáadjuk 37 ml 65:35:10 arányú ecetsav-víz-telrahidrofurán-elegyhez, és az oldatot 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. Ezután a reakcióelegyet összekeverjük 150 ml nátriumklorid-oldattal, és háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, azután vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként 2: 1 arányú etilacetát-hexánelegyet használunk. 746 mg cím szerinti tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. IR spektruma (film): 3400 (széles), 2950, 2920, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
