187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 15.4 g-jának 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át tartjuk -65 °C-on, azután 2 óra alatt szobahőmérsékletig hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet összekeverjük 11,4 ml jégecettel, azután vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot egy 70 ml vizet és 330 ml étert tartalmazó kétfázisú rendszerben megosztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és forgó bepárlóban lepároljuk. A maradékból 40 °C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson kidesztilláljuk az illékony melléktermékeket és a reagálatlan eduktumot. A kapott terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexánetilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetáttartalmát 10%-ról 90%-ra növeljük eluálás közben. 13,65 g cím szerinti foszfonátot kapunk. IR spektruma (film): 1710, 1640 (gyenge), 1260 és 1025 cm '. 6e) (lS,5R,6R,7R)-7-Benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-4-(2-ciklohexenil)-1 -butenil] 2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 1,2 g 50%-os nátriumhidrid (olajos szuszpenzió) 100 ml lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált dimetoxietánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában hozzácsepegtetjük a 6d) példa szerint előállított foszfonát 6,29 g-jának 50 ml dimetoxietánnal készített oldatát. 1,08 g vízmentes lítiumklorid hozzáadása után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a szuszpenziót -20°C-ra hűtjük le, és hozzácsepegtetjük 7 g „Corey-aldehid” [J. Amer. Chem. Soc. 91, 5675 ( 1969)] 160 ml dimetoxietánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 2,5 óra alatt 0 °C-ig hagyjuk felmelegedni. Ezután - 10 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,5 ml jégecetet, majd 150 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist ötször extraháljuk éterrel. Az egyesített szerves fázisokat 4%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd telitett nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 5%-ról fokozatosan 50%-ra növeljük. 8,74 g terméket kapunk, amely éter-hexán-elegyből átkristályositva 78-79 °C-on olvad. IR spektruma (KBr): 1775, 1720, 1675, 1630, 1600, 1580, 1275, 1180 és 720 cm“'. 60 ( 1 S,5R,6R,7R,3’S)-7-Benzoiloxi-6- [(E)-3-hidroxi-4-(2-cik!ohexenil)-1 -butenil]-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi lépésben (6e) példa) előállított 8,74 g ketont feloldjuk 280 ml abszolút metanolban és 120 ml abszolút tetrahidrofuránban. Az oldatot — 40'C-ra hűtjük le, és keverés közben argonatmoszférában részletekben hozzáadunk 5,27 g nátrium-bórhidridet. A reakcióelegyet 20 percig keverjük az említett hőmérsékleten, majd összekeverjük 11.5 ml jégecettel és forgóbepárlón lepároljuk. A maradékhoz mintegy 130 ml vizet és 280 ml metilénkloridot adunk. A vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk szilárd nátriumkloridot és kétszer 200 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk. magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékban levő izomereket oszlopkromatográfiásan választjuk el egymástól szilikagélen. Eluálószerként hexán-etilacetát-elegyet használunk, amelynek etilacetát-tartalmát 10%-ról fokozatosan 60%-ra növeljük. A legkevésbé poláros termék a cím szerinti vegyület. Mennyisége 4,65 g. ír spektruma (film): 3470 (széles), 1770, 1715, 1600, 1580, 1275, 1175 és 715 cm“1. 6g) ( 1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-Hidroxi-4- (2-ciklohexenil)-l-butenil]-7-hidroxi-2- oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on A 6f) példa szerint előállított 4,65 g benzoátot feloldjuk 230 ml abszolút metanolban, az oldathoz 1,6 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten argonatmoszférában. Ezután 230 ml 0,1 n sósavat adunk a reakcióelegyhez, és a keverést 15 percig folytatjuk. Az oldatot betöményítjük és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített nátriumklorid-oldattal mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,2 g cím szerinti dióit kapunk. A termék nem igényel kromatográfiás tisztítást. IR spektruma (film): 3460 (széles), 1770, 1635 és 1180 cm“1. óh) (1 S,5R,6R,7R)-6-[(E)-(3S)-3-(Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-(2-ciklohexenil)-1 -butenil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on Az előbbi lépésben előállított 3,2 g diói 120 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,9 ml káliumhidroxidról frissen desztillált dihidropiránt és 450 mg piridin-p-toluol-szulfonátot. A reakcióelegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután félig telített nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Eluálószerként étert használunk. 4,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR spektruma (KBr): 1770, 1760, 1175, 1130, 1075, 1025, 975 és 810 cm“'. 6i) (2RS,3aR,4R,5R,6aS)-4-[(E)-(3S)-3- (Tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-(2-ciklohexenil)-l-butenil]-5-(tetrahidropiran- 2-il-oxi)-perhidrociklopenta[b]furan-2-ol Az előbbi lépésben (6h) példa) előállított 4,6 g laktont feloldjuk 150 ml abszolút toluolban. Az oldatot — 70°C-ra hütjük le, és argonatmoszférában 10-15 perc alatt hozzácsepegtetünk 13,7 ml 20%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid oldatot. A reakcióelegyet még 5 percig keverjük, azután hozzácsepegtetünk 1 ml izopropanolt, majd 0 °C hőmérsékleten 16 ml vizet adunk hozzá és további 10 percig keverjük. A kivált szemcsés csapadékot üvegfritten kiszűrjük és etilacetáttal átmossuk. A szerves fázisokat háromszor mossuk telített nátriumklorid-oldattal, azután magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,6 g olajszerü terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 6j) (5Z, 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9- Hidroxi-11,15-bisz(tetrahidropiran-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 17
