187649. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azaprosztaciklin-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 187 649 2 Á találmány tárgya eljárás az áj f általános képletü prosztaciklin-származékok és bázisokká) képzett fiziológiai szempontból elfogadható sói előállítására. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi az I általános képletü új prosztaciklin-származékokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása. Az 1 általános képletben R, jelentése hidrogénatom, vagy 1-5 szénatomos alkilcsoporl, W jelentése egy -CHOH-csoport, ahol a hidroxilesoport a- vagy ß-helyzetü, R, és R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szén-. alomos alkilcsoporl, D jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkiléncsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport vagy ha D jelentése 2 szénatomos alkiléncsoport, akkor R5 és R6 egy további vegyértékkötést jelent, R(, és R7 hidrogénatomot vagy 1-2 szénalomos alkilcsoportot jelent, illetve abban az esetben, ha Rh és Rt közül az egyik 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, a másik jelentése halogénatom lehet, ha R5 és R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, akkor D és R6 együttesen egy -(CH,), ,-csoporton keresztül záródó gyűrű tagjai. Ha az I általános képletben R, jelentése hidrogénatom, akkor egy I általános képletü vegyületet a találmány, szerint .egy bázissal fiziológiai szempontból elfogadható sóvá alakítunk. A Illa általános képletü köztitermékben R,, W, R, és R4 jelentése azonos az 1 általános képletben megadottakkal, míg D jelentése 2 szénatomos alkiléncsoport, R5 és Rö együttesen egy további vegyértékkötést jelent és R7 jelentése hidrogénatom, vagy alkilcsoport, vagy ha R5 és R7 hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor D és R6 egy -(CH;), ,-csoporton keresztül záródó gyűrű tagjai. A prosztaciklin (PG 12), amely a vérlemezkék aggregációjának egyik fö tényezője, tágítja a különböző véredényeket (Science 19$, 1072), ezért ezt a vegyületet vérnyomáscsökkentőnek tekintik. A PGU azonban nem eléggé stabil ahhoz, hogy gyógyszerként lehessen alkalmazni. A PGI2 felezési ideje a fiziológiai pH értékeken és szobahőmérsékleten mindössze néhány perc. Egy szakirodalmi közleményben (G. L. Bundy és mtsai. Tetrahedron Letters 1978, 1371), valamint a 28 26 096 számú NSZK.-beli közrebocsátási iratban 9alfa. 6-nitrilo-prosztaglandinokról olvashatunk. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy ha a 9-dezoxi-9alfa,6-nitrilo-PGF alsó láncába kettős kötést, illetve hármas kötést, továbbá adott esetben alkilcsoportokat viszünk be, akkor ennek a vegyületnek a hatástartariia, szelektivitása és gyógyászati hatása jelentősen megnő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatással rendelkeznek. Ezenkívül jól alkalmazhatók troinbociták aggregációjának meggátlására. Az I általános képletü vegyületekben R, alkilcsoportként 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, butiÉ, ízobutil-, terc-butil- vagy pentilcsoportot tartalmaz. W jelentése -CHOH-csoport, ahol a hidroxilcsoport a- vagy ß-helyzetü lehet. R6 és R7 halogénatomként fluor-, klór-, brómvagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent. Az R, szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü vegyületekből szervetlen vagy szerves bázisokkal, fiziológiai szempontból elfogadható sókat képezhetünk. E célból sóképzőként például alkálifémhidroxidokat, így nátriumvagy káliumhidroxidot, alkáliföldfém-hidroxidokat, így kalciumhidroxidot, továbbá ammóniát, aminokat, így etanolamint, dietanolamint, trietanolamint, N-metil-glukamint, morfolint, trisz(hidroximetil)-metilamint, valamint aminosavakat, így arginint használunk. Az 1 általános képletü vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy egy II általános képletü vegyületet, ahol Rp R„ R4, R,, R(), R7, W és D jelentése a fenti, egy közömbös oldószerben melegítünk, majd tetszőleges sorrendben és kívánt esetben a szabad karboxilcsoportot észterezzük vagy a karboxilcsoportot egy bázissal fiziológiai szempontból elfogadható sóvá alakítunk. A II általános képletü vegyület termikus átalakítását 20-150 C°, előnyösen 40-120 C° hőmérsékleten végezzük. Az előnyösebb hőmérsékleti intervallumban például az alábbi oldószereket használhatjuk: etilacetát, metilaeetát, tetrahidrofurán, dimetoxietán, széntetraklorid, metilénklorid, 1,2-diklóretán, vagy dimetilformamid. Ha R, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, az észterezést ismert módon végezzük. így például a karboxilvegyületet diazoalkánnal reagáltatjuk önmagában ismert módon. A diazoalkánokkal való észterezést például úgy végezzük, hogy a diazoalkánnak egy közömbös oldószerrel, például dietiléterrel készített oldatát összekeverjük a karboxilvegyület ugyanazzal az oldószerrel vagy egy más közömbös oldószerrel, például metilénkloriddal készített oldatával. 1-30 perc múlva, amikor a reakció befejeződik, az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A reagensként használt diazoalkánok vagy ismert vegyületek, vagy ismert módon állíthatók elő. [Org. Reactions 8, 389-394 (1954)]. Az R, szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletü prosztaciklin-származékokat megfelelő mennyiségű szervetlen bázissal semlegesítve sóvá alakíthatjuk. így például eljárhatunk úgy, hogy a sztöchiometrikus mennyiségű bázist tartalmazó vízben feloldjuk a megfelelő PG- savat, majd a vizet kidesztilláljuk, vagy egy vízzel elegyedő oldószert, például alkoholt vagy acetont adunk az oldathoz, ekkor a szilárd, szervetlen sóhoz jutunk. Az aminsókat a szokásos módon, például úgy állíthatjuk elő, hogy a PG-savat egy megfelelő oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban feloldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk az amin legalább sztöchiometrikus mennyiségét. Ekkor a képződő só rendszerint kivá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
