187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 .187 643 2 ként étert alkalmazva. A cím szerinti vegyület 17,8 g mennyiségét kapjuk. Op. = 74-75 “C, pentán és éter elegyéből végzett kristályosítás után. IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275,1255, 840, 790, 720/cm. h) ( 1 S,5R,6S,7R)-6-[(terc-butil-dimetilszililoxi)-metil]-7-hidroxi-2- oxabiciído[3,3,0]oktán-3-on 17,3 g, előző reakciólépésben előállított benzoát 200 ml vízmentes metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten argongáz-atmoszférában 6,5 g vízmentes káliumkarbonáttal keverjük. Két óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás elemzés teljes átalakulást mutatott. Ezután 0 *-on 500 ml 0,1 n hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, szobahőmérsékleten 15 percen át utánkeverjük, vákuumban bepároljuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkloridoldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, futtatószerként hexán/50-100% etilacetátot alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyület 9,1 g mennyiségét kapjuk. Op.: 57-58,5 *C. IR (film): 1775, 1255, 840, 790/cm. i) (lS,5R,6S,7R)-6-[(terc-butil-dimetilszililoxi)-metil]-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán-3-on Az előzőek szerint előállított alkohol 15,8 g mennyiségének 300 ml desztillált metilénkloriddaj készített oldatát 7,5 ml friss, káliumhidroxid felett desztillált dihidropropánnaí és 1,38 g piridin-ptoluolszulfonáttal 14 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot szobahőmérsékleten bepároljuk, éterrel hígítjuk és félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Adott esetben a kapott termék kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítható, futtatószerként hexán/20-50% étert alkalmazva. A kitermelés 20 g. IR (film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, »35, 775/cm. j) ( 1 S,3RS,5R,6S,7R)-3-Hidroxi-6- [(terc-t>util-dimetil-szililoxi)-metil]-7- (tetrahidropirán-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán Az előző reakciólépésben kapott lakton 5,4 g, 200 ml vízmentes toluollal készített és - 70 *C-ra hűtött oldatához argongáz-atmoszférában 15 perc alatt 20 ml 20%-os toluolos DIBAH-oldatot csepegtetünk. 5 perces utánkeverést követően ugyanezen a hőmérsékleten 1,2 ml izopropanolt csepegtetünk hozzá, mig habképződés már nem jelentkezik. Á reakcióoldatot 0 *C-ra hagyjuk melegedni, 16 ml vizet adunk hozzá, 10 percig utánkeverjük és üvegszűrőn szűrjük. A csapadékot etilacetáttal kimossuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A kapott terméket (5,41 g) további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. k) (5Z)-(8R,9S, 11 R, 12S)-9-Hidroxi-11 - (tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butildimetil-szililoxi)-14,15,16,17,18,19,20- heptanor-5-proszténsav 104,6 ml metánszulfinil-metil-nátrium- vízmentes dimetilszulfoxidos oldatát (amit 6 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziónak 120 ml vízmentes dimetilszulfoxidban legfeljebb 70 *C-on végzett feloldásával készítettünk, 15’C hőmérsékleten 25,67 g (előzőleg 70-80 *C-on olajlégszivattyúval szárított) 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromod 80 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített oldatához csepegtetjük. Ezt az ilén-oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vízhűtés közben előző reakciólépésben kapott laktol 5,41 g mennyiségének 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához csepegtetjük, 15 perc alatt. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át argongáz-atmoszférában 35-40 ‘C-ón keveijük. (Adott esetben a reakcióoldathoz 50-100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk.) Feldolgozás céljára a reakcióelegyet jég és víz keverékére visszük, éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist 10%-os citromsav-oldattal pH=4-re megsavanyitjuk és éter/hexán 1:1 arányú elegyével háromszor extraháljuk. Ezt követően metilénkloriddal háromszor kirázzuk. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a metilénkloridos fázist eldobjuk, a két másik szerves fázist egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, futtatószerként hexán/70-100% étert alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A karbonsav 4,32 g mennyiségét kapjuk. IR (film): 3440 (széles), 3200-2500, 1725, 1700, 1250, 1100, 1020, 830, 770/cm. l) (5Z)-(8R,9S, 11 R, 12S)-9-Hidroxi-11 - (tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butildimetil-szililoxi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5-proszténsav-metilészter Előállítás diazometánnal A k) pont szerint kapott 4,32 g karbonsavat 20 ml metilénklorídban oldjuk és addig elegyítjük éteres diazometán-oldattal, míg gázfejlődés már nem észlelhető és az oldat sárga színe megmarad. A diazometán feleslegének vízsugárszivattyúval létesített vákuumban való eltávolítása után a reakcióoldatot rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A kívánt karbonsav-metilészter 4,3 g mennyiségét kapjuk. Előállítás jóclmetánnal A k) pont szerint kapott karbonsav 32,5 g menynyiségének 450 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten 75 ml N-etildiizopropilamin és 150 ml jódmetán 200 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük 2 óra alatt. Ezután 1 órán át utánkeverjük, majd - vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzést követően - a csapadékot leszivatjuk. etilacetáttal utánmossuk és a szerves fázist egymás után nátriumhidrogénszulfát-, nátriumhidrogénkarbonát és nátriumklorid-oldattal kirázzuk. Mag-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
