187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 kirázzuk nátriumhidrogénszulfát-, nátriumhidrogénkarbonát- és nátriumklorid-oldattal. Magnéziumszulfát felett történő szárítás után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, az eluálást hexán/50-100% éter-eleggyel, mint futtatószerrel végezzük. Ily módon 32,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 3420 (széles), 1740, 1255, 1120, 1030, 840, 780/cm. (DC = vékonyrétegkromatográfia) k) (5Z)-(8R,9S, 11 R, 12S)-9-benzoiloxi-11- (tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butildimetilsziloxi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5- proszténsavmetilészter 4,7 g i) pont szerint kapott 9-hidroxivegyület 70 ml piridinnel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,32 ml desztillált benzoilkloridot. Az elegyet két óra hoszszat argongáz légkörben keverjük, utána 1,8 ml vizet teszünk hozzá és további egy óra hosszat keverjük, ezt követően pedig olajszivattyú használata mellett 30 °C és 1 torr nyomáson betöményítjük. A maradékot kétfázisú éter/viz elegyben felvesszük, nátriumhidrogénkarbonát- és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, futtatószerként hexán/30-50% etilacetát elegyet használunk. Ily módon 5,11 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR (film): 1745, 1720, 1605, 1590, 1280, 1260, 1120, 1030, 840, 780, 710/cm. /) (8R,9S, 11 R, 12S)-9-benzoiloxi-1 l-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butildimetilszililoxi)-14,15,16,17,18,19,20- heptanor-prosztánsavmetilészter 12,3 g A ) pont szerint kapott telítetlen vegyület 160 ml etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk 1,23 g 10%-os palládium-szén-katalizátort és egy rázókészülékben szobahőmérsékleten kis hidrogéntúlnyomáson hidrogénezzük az oldatot. Ezután az elegyet 640 ml hidrogén felvétele után vákuumban kezeljük az oldószer eltávolítása érdekében, a maradékot 40 ml éterben felvesszük, a szerves fázist telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. Ily módon 12,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1255, 1115, 1070, 1025, 835, 780, 710/cm. m) (8R,9S,1 lR,12S)-9-benzoiloxi-l l-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-hidroxi- 14,15,16,17,18,19,20-heptanorprosztánsavmetil-észter 6,94 g előző reakciólépésben kapott vegyület 110 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához jéggel való hűtés közben hozzáadunk 16.11 ml 2 mólos tetrahidrofurános tetrabutilammóniumfluorid-oldatot. A reakcióelegyet 12 óra hosszat argongáz légkörben keverjük, utána 1,3 liter éterrel hígítjuk, telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk és a mosóoldatot éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felelt szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, futtatószerként etilacetátot használunk. Ily módon 5,54 g kívánt vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR (film): 3460 (széles), 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 710/cm. n) (8R,9S, 11 R, 12S)-9-benzoiloxi-13-oxo-11 - (tetrahidropiran-2-iloxi)-14,15,16,17,18,19,20- heptanor-prosztánsavmetil-észter 5,54 g fenti pont szerint kapott alkohol 56 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát 5-10 X- on 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetjük 18,7 g Collins-reagens 170 ml abszolút metilénkloriddal készített szuszpenziójához. Az elegyet egy óra hoszszat argongáz légkörben keverjük, utána 500 ml 1 /1 arányú éter/pentán-elegyet adunk hozzá és dekantáljuk. A lombikot még kétszer utánamossuk 500- 500 ml fenti eleggyel, majd az egyesített szerves fázisokat 50-50 ml 5%-os nátriumkarbonát-oldattal háromszor, 50-50 ml 5%-os kénsavoldattal ugyancsak háromszor kirázzuk és ezt követően telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk. Az elegyet magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen átszűrjük (50 g; 2/8 arányú etilacetát/hexán-elegy futtatószer). Ily módon 4,6 g kívánt aldehidet kapunk. IR (film): 2720, 1735, 1715, 1600, 1580, 1275, 1115, 1070, 1025, 715/cm. o) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R)-9-benzoiloxi-16,16,19- trimetil-15-oxo-11 -(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter 0,74 g 50%-os (olajban szuszpendált) nátriumhidrid 90 ml - lítiumalumíniumhidrid felett - frissen desztillált dimetoxietánnal készített szuszpenziójához argongáz légkörben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 4,05 g d) pont szerint kapott foszfonát 45 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,66 g (előzőleg vákuumszekrényben 2 óra hosszat 50 °C- on szárított) lítiumkloridot és az egészet 2 óra hoszszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szuszpenziót -20oC-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk 7,11 g n) pont szerint kapott aldehid 140 ml abszolút dimetoxietánnal készített oldatát. Ezután a hőmérsékletet 5 óra alatt -20°C-ról 15 °C-ra engedjük felmelegedni és a reakcióelegyet még 19 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően - 10°C-on cseppenként hozzáadjuk 1,6 ml jégecet 100 ml vízzel készített oldatát. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel ötször extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat pedig 4%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként hexán/150-100% etilacetát elegyet használunk. Ily módon 9,19 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 1740, 1720, 1695, 1670, 1625, 1600, 1580, 1270, 1105, 1060, 1030, 705/cm. P) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9-benzoiloxi-16,16,19-trometil-15-hidroxi-11 -(tetrahidropiran- 2-iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
