187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 9,19g előző reakciólépésben kapott keton 180 ml abszolút metanollal készített és -40’C-ra hűtött oldatához adagonként hozzáadunk 3,68 g nátriumbórhidridet. A reakcióelegyet 3,5 óra hoszszat —40 °C-on keverjük és ugyanezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 7,9 ml jégecetet. Ezután az oldószert rotációs bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot metilénklorid/víz-elegyben felvesszük. Az elkülönített vizes fázishoz szilárd nátriumkioridot adunk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telitett nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az izomerek szétválasztását ismételt oszlopkromatográfiás módszerrel kovasavgélen végezzük, futtatószerként hexán/20- 40% etilacetát elegyet használunk. Nem-poláros termékként 2,02 g cím szerinti vegyületet különítünk el. ÍR (film): 3400 (széles), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1025, 710/cm. q) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S)-9-benzoiloxi-16,16,19-trimetil-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2- iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter 2 g p) pont szerint kapott alkohol 60 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatához jeges iurdöhőmérsékleten hozzáadunk 0,45 ml dihidropiránt (frissen desztillálva káliumhidroxid felett) és 9 mg p-toluolszulfonsavat. Az elegyet 55 percig 0 °C-on keverjük, utána metilénkloriddal hígítjuk és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként 1/2 arányú etilacetát/hexánelegyet használunk. Ily módon 2,12 g kívánt vegyületet kapunk. ÍR (film): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1020, 715/cm. r) ( 13EM8 R,9S,11R,12R,15S>9-hidroxi-16,16,19- trimetil-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav 2,12 g q) pont szerint kapott benzoát 60 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 19 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot és az elegyet 26 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet rotációs bepárlóban betöményítjük, a maradékot kevés vízben felvesszük és 150-150 ml éter/pentán-eleggyel extraháljuk. A vizes fázist citromsavval 5-ös pH-ra savanyítjuk és 150-150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményitjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként hexán/50-100% etilacetát elegyet használunk. Ily módon 1,43 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1025, 810/cm. s) ( 13E)-(8 R, 11 R, 12 R, 15S)-9-oxo-16,16,19- trimetil-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav 500 mg r) reakciólépésben kapott alkohol 10 ml acetonnal készített és - 20 °C-ra hütött oldatához hozzáadunk 0,63 ml Jones-reagenst és az elegyet 45 percig keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezután 0,8 ml izopropanolt adunk az elegyhez, további 10 percig keverjük, hideg éterrel hígítjuk, hideg telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékot egy „seppack” előre készített oszlopon szűrjük és így 442 mg cím szerinti terméket kapunk. ÍR (film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1105, 1070, 1025, 810/cm. t) ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15S)-11,15-dihidroxi-16.16.19- trimetil-9-oxo-13,18-prosztadiénsav 442 mg fent eljárási lépésben kapott vegyületet (65 : 35 : 10 arányú) jégecet/víz/tetrahidrofuránelegy 9 ml-nyi mennyiségében 24 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezt követően az elegyet többször betöményítjük szobahőmérsékleten olajszivattyúval létesített vákuumban. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként etilacetát/0-10% metanol elegyet használunk. Ily módon 124 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 3420, 2730, 2670, 1740, 1710, 1075, 975/cm. u) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9-benzoiloxi-16,16,19-trimetil-15-hidroxi-11 -(tetrahidropi-ran-2-iloxi)-13,18-prosztadionsavmetilészter A p) pont szerint kapott keton nátriumbórhidriddel való redukciójánál 2,02 g ß-alkohol, valamint 0,7 g a/ß-elegy mellett 4,28 g cím szerinti vegyületet kapunk poláros termékként az oszlopról eluáláskor. IR (film): 3400 (széles), 1740, 1720, 1600, 1575. 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. v) ( 13E)-8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9-benzoiloxi-16.16.19- trimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter A q) pontban megadott módszer szerint előállított 15-ß-izomerek előállítására szolgáló módszert követjük és 4,28 g előző reakciólépésben kapott alkoholt 0,96 ml dihidropiránnal és 11 mg p-toluolszulfonsavval reagáltatunk (reakcióidő: 75 perc). A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen, futtatószerként 1/3 arányú etilacetát/ hexán-elegyet használunk, így 4,3 g cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR (film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115. 1075, 1020, 715/cm. w) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R)-9-hidroxi-16.16.19- trimetil-1 l,15-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav A 15 ß-izomerek r) pontban megadott előállítására alkalmas módszer szerint járunk el, amelynek során 4,3 g v) lépésben kapott terméket 38,5 ml 2 n káliumhidroxid-oldattal reagáltatunk. A tisztítást oszlopkromatográfiásan végezzük kovasavgélen. futtatószerként hexán/50-100% etilacetát elegyet használunk, így 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR (film): 3450, 2730, 2660, 1730, 1710. 1130 1110. 1075, 1025. 810/cm. •v/ ( 13E)-(8R, 111 R, 12R. 15R)-9-oxo-16.16.19- trimetil-11,15-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
