187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
en pedig magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlási maradékot adott esetben oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként étert használunk. Ily módon 17,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (olvadáspont 74-75 'C pentán/ éter-elegyből való kikristályosítás után). IR: 1775, 1715, 1600, 1580, 1275, 1255, 840,970, 720/cm. f) (lS,5R,6S,7R)-6-[(terc-butildimetilszi!i!oxi)-metil]-7-hidroxi-2- oxabiciklo[3.3.0]oktan-3-on 17,3 g fenti reakciólépésben kapott benzoát 200 ml abszolút metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten együtt keverjük 6,5 g száraz kalciumkarbonáttal argongáz légkörben. Két óra múlva a vékonyrétegkromatográfiás analízis teljes átalakulást mutat. Ezután 0°C-on 500 ml 0,1 n sósavoldatot csepegtetünk a reakcióelegyhez, az egészet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban betöményítjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként hexán/50-100% éter elegyet használunk. Ily módon 9,1 g kívánt vegyületet kapunk. Op. 57-58,5 *C. IR (film): 1775, 1255, 840, 790/cm. g) (lS,5R,6S,7R)-6-[(terc-butil-dimetilszililoxi)metil]-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2- oxabicik!o[3.3.0]oktan-3-on 15,8 g g) pont szerint kapott alkohol 300 ml desztillált metilénkloriddal készített oldatát 7,5 ml dihidropropánnal, amelyet frissen desztilláltunk káliumhidroxid felett, és 1,38 g piridin-p-toluolszulfonáttal együtt keverjük 14 óra hosszat szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután szobahőmérsékleten betöményítjük, a maradékot éterrel hígítjuk és félig telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot ezt követően magnéziumszulfát felett szárítjuk és utána szárazra pároljuk. Adott esetben a terméket oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként hexán/20- 50% éter elegyet használunk. A kitermelés körülbelül 20 g. IR (film): 1775, 1255, 1115, 1080, 1035, 835, 775/cm. h) (lS,3RS,5R,6S,7R)-3-hidroxi-6-[(terc-butildimetiíszililoxi)-metil]-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán 5,4 g előző reakciólépésben előállított lakton 200 ml abszolút toluollal készített és - 70 °C-ra hűtött oldatához argongáz légkörben 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 20 ml 20%-os toluolos DlBAH-oldatot (diizobutil-aluminiumhidrid-Schering). Az elegyet 5 percig keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten addig csepegtetünk hozzá 1,2 ml izopropanolt, ameddig a habképződés meg nem szűnik. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni, utána 16 ml vizet adunk hozzá, még 10 percig keverjük és frissen átszűrjük. A csapadékot etilacetáttal mossuk. A szerves fázist telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A kapott 5,41 g terméket minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. i) (5Z)-(8R,9S, 11 R, 12S)-9-hidroxi-U(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butil-dimetilszililoxi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5- proszténsav 104,6 ml abszolút DMSO-val készített metánszulfinilmetil-nátríum-oldatot (amelyet úgy állítunk elő, hogy 6 g 50%-os nátriumhidrid-szuszpenziót feloldunk 120 ml abszolút dimetilszulfoxidban legfeljebb 70 *C-on) hozzácsepegtetünk 25,67 g 4- karboxibutil-trifenilfoszfóniumbromid (amelyet előzőleg olajszivattyúval szárítottunk) 80 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. A kapott elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük és vízzel való hűtés közben 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 5,41 g előző reakciólépésben kapott laktol 50 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatához. Ezt követően az így keletkező reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük 35-40 *C-on argongáz légkörben. Adott esetben 50-100 ml abszolút tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez. Feldolgozás érdekében a reakcióelegyet jég/vízelegyre öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist 10%-os citromsav-oldattal 4pH-ra megsavanyítjuk és 1/1 arányú éter/hexán-eleggyel extraháljuk, majd metilénkloriddal még háromszor kirázzuk. Vékonyrétegkromatográfiás analízis alapján a metilénkloridos fázist elöntjük, a másik két szerves fázist egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot oszlopkromatográfiásan kovasavgélen tisztítjuk, futtatószerként hexán/70- 100% éter elegyet használunk. Ily módon 4,32 g karbonsavat kapunk. IR (film): 3440 (széles). 3200-2500, 1725, 1700. 1250, 1100, 1020, 830, 770/cm. j) (5Z)-(8R,9S,1 lR.I2S)-9-hidroxi-l l-(tetrahidropiran-2-iloxi)-13-(terc-butil-dimetilszililoxi)-14,15,16,17,18,19,20-heptanor-5- -proszténsav-metilészter Előállítás diazometánnal 4,32 g i) pont szerint kapott karbonsavat 20 ml metilénkloridban oldunk és addig adunk hozzá éteres diazometán-oldatot, ameddig a gázfejlödés meg nem szűnik és az oldat sárga színe megmarad. A felesleges diazometánt vizlégszivattyúval létesített vákuumban eltávolítjuk és a reakcióoldatot rotációs bepárlóban betöményítjük. Ily módon 4,3 g kívánt karbonsavmetilésztert kapunk. Előállítás jódnwtáiiiuil 32,5 g i) pont szerint kapott karbonsav 450 ml acetonitrillel készített oldatához 2 óra leforgása alatt szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 75 ml N-etilizopropilamin és 150 ml jódmetán 200 ml acetonitrillel készített oldatát. Az elegyel egy óra hosszat keverjük, majd - DC-kontrol megtörténte után - a csapadékot leszivatással elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és a szerves fázist egymás után 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
