187643. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13E)-(8R,11R, 12R, 15R)- 11,15-dihidroxi-16,16,19-trimetil- 9-oxo-13,18-prosztadiénsav-származékok és sóik előállítására
1 187 643 2 2,37g nátriumbórhidridet adagolunk. -^40*C-on 1 órán át utánkeverjük, majd a reakcióoldathoz ugyanezen á hőmérsékleten 5,09 ml jégecetet csepegtetünk. Az oldószernek rotációs bepárlóban végzett eltávolítása után a maradékot metilénklorid/víz elegyével összekeverjük, az elkülönített vizes fázist szilárd nátriumkloriddal összekeverjük, és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az izomereket kovasavgélen, futtatószerként hexán/20-100% etilacetát elegyet alkalmazva, ismételt oszlopkromatográfiás eljárással választjuk szét. Legkevésbé poláros termékként a cím szerinti vegyület 2,11 g-ját különítjük el. IR (film): 3400 (széles), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. í; ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R.15R, 16RS)-9- Benzoiloxi-16,19-dimetil-11,15-bisz( tetra hidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav-metilészter Az r) pont szerint előállított alkohol 2,11 g mennyiségének 60 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához jégfürdő-hőmérsékleten 0,49 ml (káliumhidroxidról frissen desztillált) dihidropiránt és 9,7 mg p-toluolszulfonsavat adunk, 0 ’C-on 55 percig keverjük, majd az előzetesen metilénkloriddal hígított reakcióoldatot telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen etilacetát/hexán = 1/2 elegyével, mint futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt vegyület 2,3 g-ját kapjuk. IR (film): 1740, 1720, 1605, 1585, 1275, 1115, 1080, 1025, 715/cm. t) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-9-Hidroxi-16,19-dimetil-11,15-bisz-tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav 2,3 g s) pont szerint előállított benzoát 70 ml metanollal készített oldatát 20,6 ml 2 n káliumhidroxid-oldattal elegyítjük és 31 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékot kevés vízzel felvesszük és egyenként 150 ml/pontán-eleggyel kétszer extraháljuk. A vizes fázist citromsavval pH = 5-re megsavanyítjuk és egyenként 150 ml etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, futtatószerként hexán/50-100% etilacetátot alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyület 1,62 g-ját kapjuk. IR (film): 3460, 2730, 2660, 1730, 1710, 1130, 1110, 1075, 1020, 810/cm. u) ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-9-Oxo-16,19- dimetil-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav A t) pont szerint előállított alkohol 360 mgjának 7 ml acetonnal készített és -20 °C-ra hütött oldatához 0,46 ml Jones-reagenst adunk, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 45 percig keverjük. Ezt követően 0,6 ml izopropanollal elegyítjük, további 10 percen át keverjük, hideg éterrel hígítjuk, hideg telített nátriumklorid-oldattal háromszor mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sep- Pack-kész-oszlopon való szűrés után 327 mg terméket kapunk. IR (film): 2730, 2660, 1740, 1710, 1110, 1075, 1025, 810/cm. v) ( 13E)-(8R, 11 R, 12R, 15R, 16RS)-9-Oxo-11,15-dihidroxi-16,19-dimetil-13,18- prosztadiénsav Az előzőekben megadott munkaelőírások szerint kapott 327 mg terméket 26 órán át keverjük szobahőmérsékleten 7 ml etilacetát/víz/tetrahidrofurán 65/35/10 arányú elegyében. Ezután szobahőmérsékleten, olajlégszivattyú alkalmazásával, benzollal többször bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, futtatószerként etilacetát/0-10% metanolt alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A cím szerinti vegyület 68 mg-ját kapjuk. IR (film): 3420, 2730, 2670, 1735, 1710, 1075, 975/cm. w) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Benzoiloxi-16,19,-dimetil-15-hidroxi-11 - (tetrahidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter A keton r) pont szerinti nátriumbórhidrides redukciójánál 2,11 g ß-alkohol, valamint 0,27 g a/ß elegy mellett a cím szerinti vegyület 2,67 g mennyiségét eluáljuk az oszlopról poláros termékként. IR (film): 3400 (széles), 1740, 1720, 1600, 1580, 1275, 1120, 1030, 1020, 710/cm. x) (13E)-(8R,9S,1 lR,12R,15S,16RS)-9- Benzoiloxi-16,19-dimetil-11,15-bisz( tetra hidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsavmetilészter A 15ß-izomer előállítására az s) pontban megadott előírásokkal analóg módon, az előző reakciólépésben keletkező alkohol 2,67 g mennyiségének 0,62 ml dihidropiránnal és 12,3 mg p-toluolszulfonsavval való reagáltatásával (reakcióidő: 75 perc), majd kovasavgélen kromatografálva, futtatószerként etilacetát/hexán = 1/3 elegyét alkalmazva, a cím szerinti vegyület, 2,96 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. IR (film): 1740, 1720, 1600, 1585, 1275, 1115, 1075, 1025, 715/cm. y) ( 13E)-(8R,9S, 11 R, 12R, 15S, 16RS)-9- Hidroxi-16,19-dimetil-11,15-bisz(tet ra hidropiran-2-iloxi)-13,18-prosztadiénsav A 15ß-izomer előállítására a t) pontban megadott munkaelőírásokkal analóg módon, az ,v) pont szerint kapott termék 2,96 g mennyiségét 26,5 ml 2 n káliumhidroxid-oldattal reagáltatjuk, majd kovasavgélen, futtatószerként hexán/50- 100% etilacetát-elegyet alkalmazva, kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület 2,22 g-ját kapjuk. IR (film): 3450, 2730, 2660, 1730. 1710, 1130. 1110, 1075, 1020, 810/cm. z) (13E)-(8R,1 lR,12R,15S,16RS)-9-oxo 16,19-dimetil-11,15-bisz(tetrahidropiran-2- iloxi)-13,18-prosztadiénsav Az előző reakciólépésben kapott alkohol 360 mg-ját a megfelelő ß-izomer számára az u) 5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 11
