187611. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-acetofenon származékok előállítására
1 187.611 2 Á találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! új szubsztituált amino-acetofenon-származékok és savaddíciós sói előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metilciklobutilcsoport; R'jelentése (a) általános képletű karbamoilcsoport; R2 jelentése hidrogénatom, fenil-( 1—2 szénatomos alkilj-csoport vagy (a) általános képletű karbamoilcsoport, amelyben R3 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R* 1-3 szénatomos alkilcsoport, és Rö jelentése fenil-( 1—4 szénatomosj-alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes közbülső vegyületek gyógyászatilag hatásos - hörgőgörcsoldó hatású - új l-(karbamoil-oxi-fenil)-2-N-(R-amino)-etanol-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállításának egyik szintézisében. A fenilcsoporton szubsztituált l-fenil-2-(N-alkilaminoj-etanol-származékokat ismertet a 4 011 258 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 748 178 számú belga szabadalmi leírás. Előállításukra - többek között - a megfelelő benzofenon-származékok is alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeknek az új 1- (karbamoil-oxi-fenil)-2-N-(R-amino)-etanol-származékokká való átalakítását a T/27 649 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünk (1986/81) ismerteti. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) általános képletü szubsztituált halogén-acetofenont - R1 és R2 a fenti jelentésű, Hal halogénatom - (III) általános képletű szekunder aminnal - R és R6 a fenti jelentésű - reagáltatunk. A reagáltatást ismert módon, közömbös szerves oldószer, például aceton jelenlétében a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten - visszafolyatás közben -, célszerűen keverés mellett végezzük. A kapott terméket ismert módon elkülönítjük, szükséges esetben átkristályosítással tisztíthatjuk. A savaddíciós só ismert módon, szervetlen vagy szerves savval reagáltatva állítható elő. A kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy 3,5-dihidroxi-acetofenont megfelelő karbamoilhalogeniddel savmegkötő jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elemi halogénnel reagáltatjuk. Az (1) általános képletű vegyületek előállításának részleteit a következő példák mutatják be anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 1. példa 3 ',5 ’-bis: ( N ,N-Dimetii-karbamoil-oxi ) -2- ( N-benzil-N- terc-butil- amino J -acetofenon a ' 3’,5’-bis: ( N,N-Dimetil-karbamoii-oxi)-acetofenon 152 g 3’,5'-dihidroxi-acetofenon 700 ml vízmentes piridinnel készült oldatához 280 ml N,N-dimetil-karbamoil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 18 ■> óra hosszat keverjük 60-70 °C-on. Vákuumban való bepárlás után a maradékot dietil-éter és víz elegyével rázzuk össze. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített dietil-éteres fázist vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot izopropanol és 40-60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. \ termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük. Kitermelés: 180,4g. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai iCDClj, TMS): 5ppm: 2,6 3H (s), 3,1 12H (s), 7,4 3H (m). b) 3’,5 ’-bisz (N,N-Dimetil-karbamoil-oxi) -2- bróm-acetofenon 180 g a) lépésben kapott 3,5-bisz(N,N-dimetilkarbamoil-oxi)-acetonenon 700 ml dioxánnal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk 31 ml bróm 200 ml dioxánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 35 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A vákuumban végzett bepárlás után kapott maradékot izopropanol és 40-60 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával ellenőrizzük. Kitermelés: 174 g. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj, TMS): 5ppm: 3,1 12H (s), 4,5 2H (s), 7,4 3H (m). c) 3’,5’-bisz(N,N-Dimetil-karbamoil-oxi)-2- ( N-benzil-N-terc-butil-amino) -acetofenon 5,6 g b) lépésben kapott bróm-acetofenon-származék 75 ml acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 4,9 g N-benzil-N-terc-butil-amin 30 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, 61-70 °C forráspontú petrolétert adunk hozzá, és a keletkező sárga csapadékot kiszűrjük. Vízzel, majd ezt követően izopropanol és petroléter (1:1) elegyével végzett mosás után fehér, kristályos anyagot kapunk. A termék azonosságát magmágneses rezonanciaspektroszkópiával vizsgáljuk Kitermelés: 4,6 g. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCI3, TMS): Sppm: 1,2 9H (s), 3,1 12H (s), 3,9 2H (s), 4,0 2H (s), 7,3 8H (m). 2. példa 3 ’-Benziloxi-5 ’- ( N ,N-dimetil-karbamoil-oxi) -2- ( N-benzil-N-terc-butil-amino ) -acetofenonhidroklorid 9,1 g 3’-benziloxi-2-bróm-5’-(N,N-dimetilkai bamoil-oxi)-acetofenon 150 ml acetonnal készült oldatához hozzáadjuk 7,5 g N-benzil-N-terc-butilamih 50 ml acetonnal készült oldatát. A reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt 4 napig forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és a kivált 5,5 g N-benzil-N- terc-butil-amino-hidrobromidot kiszűrjük. A szűrlethez 2 n sósavat adunk, és az éteres fázist félretesszük. A vizes fázist 10%-os nátrium-karbonát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
