187580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsav származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibakteriális készítmények előállítására
1 187 580 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képlett! 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavak és vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak és hidrátjainak előállítására. A találmány tárgyához tartozik a hatóanyagokat tartalmazó antibakteriális készítmények előállítása is. Ismeretes, hogy az l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsavak antibakteriális tulajdonsággal rendelkeznek (J. Med. Chem. 23, 1358 (1980)). Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti új (I) általános képletű l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinoíin-3-karbonsavak, a képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy ßhidroxi-etilcsoport, és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói és hidrátjai kedvezőbb antibakteriális hatással rendelkeznek, mint az ismert kinolon- és azakinolon-karbonsav-származékok. A találmány szerinti vegyületek antibakteriális hatást mutatnak mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumokkal szemben ideértve a Pseudomonas aeruginosát is. Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy R1 helyében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat piperazinnal, metil-, etil-, vagy ß-hidroxi-etil-piperazinnal 20-200 °C hőmérsékleten reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá vagy hidráttá alakítjuk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R1 jelentése alkilcsoport, valamely (III) általános képletű vegyülettel, adott esetben valamely savmegkötőanyag, mint pl. trietilamin, l,4-diaza-biciklo-[2,2,2]oktán vagy 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undek-7-én jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott 7-piperazino-kinolin-3-karbonsav-észtert lúgosán elszappanosítva (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A (II) általános képletű vegyületeknek (R1 = H) a (III) általános képletű vegyületekkel való reakcióját célszerűen egy higítószer, így például dimetilszulfoxid, N,N-dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-tri-amid, szulfolán, víz valamely alkohol vagy píridin jelenlétében 20-200 °C, célszerűen 80-180 °C hőmérsékleten végezzük. A reakciót normál nyomáson, de magasabb nyomáson is végezhetjük célszerűen valamely alacsony forrásponttal rendelkező oldószer jelenlétében. Általában 1 és 100 bar, célszerűen 1 és 10 bar közötti nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti megoldásnál 1 mól (II) általános képletű karbonsavra 1-5 mól alkilpiperazint (piperazin esetében 1-15 mólt) célszerűen 2-3 mól alkilpiperazint (piperazinnál 5-10 mólt) veszünk. Az így kapott 7-piperazino-kinolin-3-karbonsavat adott esetben szerves vagy szervetlen savakkal sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez használhatunk például hidrogén-halogénsavat, így például sósavat, hidrogén-bromidot, hidrogén-jodidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat, vagy benzol-szulfonsavat. Amennyiben a reakcióhoz kiindulási anyagként 7-klór-1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat és metilpiperazint alkalmazunk, a reakció lefutását az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az új antibakteriális anyagok közül kedvező hatásúak az alábbiak: 7-piperazino-, 7-(4-metilpiperazino)-, 7-(4-etilpíperazino)-, 7-(4-ß-hidroxietilpiperazino)-1 -ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav, továbbá e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sói vagy alkáli sói. A (II) általános képletű vegyületeket malonészter szintézissel a B reakcióvázlat alapján állítjuk elő. E reakcióvázlat szerint valamely (VII) képletű malonsav-dietilésztert a (IV) képletű vegyülettel magnézium-alkoholát jelenlétében (VIII) képletű acilmalonészterré alakítunk. (Organicum. 3. kötet 438. oldal 1964) A (VIII) képletű vegyületet parciális elszappanosítási és dekarboxilezése révén (a műveletet vizes közegben, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavval végezzük) jó hozammal a (IX) képletű aroilecetsav-észtert kapjuk, amely o-hangyasav-trietilészter/ecetsavanhidrid segítségével 2-(2,4-diklór-5- fluor-benzoil)-3-etoxi-akriletil-észterré alakítható. A kapott (X) képletű vegyületet ciklopropilaminnal oldószerben reagáltatjuk; oldószerként figyelembe jöhet például metilén-klorid, alkohol, kloroform, ciklohexán vagy toluol; a mérsékelten exoterm reakció során a kívánt (VI) általános képletű vegyülethez jutunk (a képletben R1 jelentése etilcsoport). A (VI-+(II) (R1 jelentése etilcsoport) ciklizációs reakciót 60-280 'C, célszerűen 80-180 °C hőmérsékleten végezzük. Oldószerként használhatunk dioxánt, dimetilszulfoxidot, N-metil-pirrolidont, szulfolánt, hexametilfoszforsav-triamidot, továbbá célszerűen N,N-dimetil-formamidot. Savmegkötőanyagként használhatunk káliumterc-butanolátot, butil-lítiumot, lítium-fenilt, fenilmagnézium-bromidot, nátriumetilátot; különösen célszerű a nátrium-hidrid, vagy kálum-karbonát alkalmazása. Előnyös, ha feleslegként 10 mól% bázist használunk. A kiindulási anyagként alkalmazott (IV) képletű 2.4- diklór-5-fluor-benzoilklorid és a megfelelő kar- a bonsav, továbbá a (IV) képletű vegyület előállításához szükséges (XI) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluol új vegyület, az irodalomban nincsenek leírva. A közbenső és kiindulási anyagok előállítását szemlélteti a C reakcióvázlat, e műveletnél a (XII) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilinből indulunk ki. A C reakcióvázlat szerint a (XII) képletű 2,4-diklór-5-metil-anilint nátrium-nitrit segítségével diazotáljuk, majd az így kapott diazónium-sót dimetil-aminnal a (Xlla) képletű triazénné alakítjuk át. A (Xlla) képletű triazént vízmentes hidrogénfluorid feleslegében oldjuk. Ennek során a triazén 2.4- diklór-5-metil-diazónium-fluoriddá és dimetilaminná szakad. A közbenső vegyületek elkülönítése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
