187580. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3-karbonsav származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó antibakteriális készítmények előállítására
1 187 580 2 nélkül az oldatot 130-140 'C hőmérsékleten kezeljük, amikor is nitrogén leszakadásával a (XI) képletü 3-fluor-4,6-diklór-toluol keletkezik. Hozam: 77 7% A (XI) képletű 3-fluor-4,6-diklór-toluolt 110-160 °C hőmérsékleten UV fény besugárzása mellett, 2,4-diklór-5-fluor-1 -triklór-metil-benzollá klórozzuk. A (XIII) képletű vegyületet 95%-os kénsavval elszappanosítva a (XV) képletű 2,4-diklór-5-fluorbenzoesavat kapunk; e vegyületet tionil-kloriddal kezelve a (IV) képletű karbonsavkloridhoz jutunk. A találmány szerinti vegyületek kiváló antibakteriális hatást mutatnak, mind a gram-pozitív, mind a gram-negatív baktériumokkal szemben, különösen a 30 33 157 8 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésben [(A) képletű vegyület] és a 28 04 097 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban [(B) képletű vegyület] ismertetett vegyületek hez viszonyítva. Az összehasonlító vizsgálatok eredményét az (I) táblázat foglalja össze. A vizsgálatokat oly módon végezzük, hogy a vizsgálathoz használt baktériumtörzset és a vizsgálandó vegyületek különféle koncentrációjú oldatát folyékony DST-agar-közegben szuszpendáljuk, majd ezt 5 cm átmérőjű Petri-csészébe öntjük. A lemezenként felvitt csiraszám: 1-2x 103. Minimális gátlási koncentráció alatt értjük azt a koncentrációt, amelynél 24 órán belül nem lép fel csírafejlödés. I. táblázat összehasonlító vizsgálati eredmények Minimális gátlási koncentráció megállapítása (A) képletű vegyület mcg/ml (B) képletű vegyület mcg/ml (3) képletű vegyület mcg/ml Staphylococcus aureus 133 8 1 0,25-0,5 E.Coli A 261 1 0,125 0,06 E.Coli Neum. ! 0,25 0,06 Klebsiella 8085 1 0,25 0,06 Proteus 1017 0,5 0,06 0,03 Pseudomonas aeruginasa W 4 1 0,5 A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa (I). képletű vegyület előállítása 20 g 7-klór-l-cikIopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-kinolin-3-karbonsavat 28,5 g N-metil-piperazint és 120 ml vízmentes dimetil-szulfoxidot elegyítünk, majd az elegyet másfél óra hosszat 135-140 °C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot mintegy 50 ml vízben szuszpendáljuk. A csapadékot leszűrjük, vizzel mossuk, vákuumszárító szekrényben 80 °C hőmérsékleten kalcium-klorid felett szárítjuk, majd glikol-monometil-éterből a kapott anyagot átkristályosítjuk. 14,5 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4- dihidro-7-(4-metilpiperazino)-4-oxo-kinolin-3- karbonsavat kapunk. Bomláspont: 248-250 °C. 2. példa (2) . képletű vegyület előállítása 2,81 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-kinolin-3-karbonsavat és 5,2 g N-ß-hidroxietilpiperazint 25 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd 2 óra hosszat 135-140 °C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert magas vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20 ml vizzel felfőzzük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk ; a csapadékot jeges hűtéssel lecsapjuk, vízzel mossuk, vákuumban kálcium-klorid felett 80 *C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 2,1 g 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-ß-hidroxietilpiperazino)-kinolin-3-karbonsavat kapunk. Bomláspont: 237-239 *C. 3. példa (3) . képletű vegyület előállítása 19,7 g 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- oxo-kinolin-3-karbonsavat, 30,1 g vízmentes piperazint és 100 ml dimetil-szulfoxidot 2 óra hosszat 135- 140 °C hőmérsékleten hőkezelünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel szuszpendáljuk, szűrjük, majd vízzel mossuk. További tisztítással a nedves nyersterméket 100 ml vízzel felforraljuk, szobahőmérsékleten szüljük, vízzel mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben kalcium-klorid felett 100 °C hőmérsékleten, állandó hőmérsékleten szárítjuk. 19,6 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-piperazino-kinolin-3- karbonsavat kapunk. Bomláspont: 255-257 °C. A 3-as példa szerint előállított vegyületet 50 ml 10%-os forró sósavban oldjuk. A szűrt oldathoz 150 ml etanolt adunk, az elegyet jéggel hűtjük, majd leszűrjük; a kivált anyagot alkohollal mossuk, vákuumban 100 °C hőmérsékleten szárítjuk. 18,5 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- piperazino-kinolin-3-karbonsav-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. Bomláspont: 308-310 *C. 4. példa (4). képletű vegyület előállítása 1,2 g l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- piperazino-kinoiin-3-karbonsav, 1,13 g etil-jodid, 0,73 g trietil-amin és 20 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 2 és fél óra hosszat 70-80 °C hőmérsékleten forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk. A kapott anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, 1,15 g l-ciklopropil-6-fluor-7-(etil-piperazino-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidrogénjodidot kapunk. Bomláspont: 306 °C. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kino!in-3-karbonsavat az alábbiak szerint állíthatjuk elő : 24,3 g magnéziumforgácsot 50 ml vízmentes etanollal szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 5 ml széntetrakloridot csepegtetünk, majd amikor a reakció 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
