187579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-6-klór-kinazolin származékok előállítására
1 187 579 2 I I b) lépés: Az előbbi (2) általános képlet alá tartozó klórozott származékokból az 1. példa b) lépése szerint (I) általános képletű vegyületek adatai eljárva a megfelelő R,H összetételű aminnal állíthatjuk elő az I. Táblázatban bemutatott (I) általános képletű vegyületeket. 5 /. Táblázat A példa száma A vegyület D kódjele 1 R: Bázis vagy só olvadáspont, "C (átkristályosításhoz használt oldószer) 2 40332 —N(CH2CH2OH)2 Cl hidroklorid, 176-178 (izopropanol) 3 40411 —N(CH2CH2OH)2 F bázis, 144-146 (metanol) hidroklorid, 194-196 (izopropanol) 4 40416 4-hidroxi-l-piperidinil F bázis, 188-190 (metanol) 5 40451 —NHCH2CH2OH Cl bázis, 144-146 (etil-acetát) 6 40621 —nhch2ch2ch2oh Cl bázis, 124-126 (éter) 7 40669 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperazinil Cl bázis, 118-120 (diizopropil-éter) 8 40744 —NHCH2CH2CH2CH2OH Cl bázis, 126-128 (etil-acetát) 9 40785 4-(2-hidroxi-etil)-1 -piperidinil Cl hidroklorid, 192-195 (izopropanol) 10 40788 3-hidroxi-1 -piperidinil Cl hidroklorid, 210-212 (izopropanol) 11 40854 4-hidroxi-1 -piperidinil H hidroklorid, 260-262 (96%-os etanol) A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai vizsgálatoknak vetettük alá, központi idegrendszerre kifejtett hatásaik megállapítása céljából. I ) Epilepsziaellenes hatás A találmány szerinti vegyületek epilepsziaellenes hatását pentetrazollal előidézett görcsökre gyakorolt antagonista hatásukkal vizsgáltuk. E vizsgálatokat 18-23 g súlyú OFI (Iffa Credo, Franciaország) nőstény egereken végeztük. A kísérlet előtti napon az állatokat jelzéssel láttuk el, testsúlyukat megmértük, tizes csoportokban makrolon ketrecekbe helyeztük (ezek mérete 30 x 19 x 12 cm), és légkondicionált állatházban tartottuk a kísérlet napjáig. Az állatok tetszés szerint fogyaszthattak élelmet és folyadékot. A kísérlet napján az állatokat abban a laboratóriumban helyeztük el, ahol a kísérletet végeztük. A vizsgálati vegyületeket 5% mézgát tartalmazó vízben szuszpendáltuk, és orálisan (szájon át) adagoltuk 200 mg/kg dózisban (sósavas sóra vonatkoztatva) 10 egérből álló csoportoknak, 20 mg/kg térfogatban. A kontrollállatok csak mézgát tartalmazó vizet kaptak. A kontrolláltatok mind elpusztultak. A vizsgálati vegyületek beadása után egy órával a desztillált vízben oldott pentetrazolt intraperitoneálisan adagoltuk 125 mg/kg dózisban, 20 ml/kg térfogatban. Közvetlenül a görcsöt előidéző hatóanyag beadagolása után az egereket egyenként helyeztük el 10 x 10 x 15 cm méretű ketrecekbe, és egy órával a pentetrazol beadagolása után megfigyeltük az elhullást. Az eredményeket a túlélő állatok, tehát azon állatok százalékos arányában fejeztük ki, amelyeket a vizsgálati vegyületek a pentetrazol hatásától megvédtek. 2) A pentobarbitállal előidézett alvás potencirozása E vizsgálatokat 18-23 g súlyú OFI (Iffa Credo, Franciaország) nőstény egereken végeztük. A kísérlet előtti napon az állatokat jelzéssel láttuk el, 35 testsúlyukat megmértük, tizes csoportokban makrolon ketrecekbe helyeztük (ezek mérete 30x19x12 cm), és légkondicionált állatházban tartottuk a kísérlet napjáig. Az állatok tetszés szerint fogyaszthattak élelmet és folyadékot. A kísérlet í,° napján az állatokat abban a laboratóriumban helyeztük el, ahol a kísérletet végeztük. A vizsgálati vegyületeket 5% mézgát tartalmazó vízben szuszpendáltuk, és orálisan (szájon át) adagoltuk 120 mg/kg dózisban (sósavas sóra vonat- 45 koztatva) 10 egérből álló csoportoknak, 20 ml/kg térfogatban. A kontrollállatok csak mézgát tartalmazó vizet kaptak. A kontrollállatok mind ébren maradtak. A vizsgálati vegyületek beadása után egy órával 50 az állatoknak pentobarbitált (6% nátrium-pentobarbitál) adagoltunk 20 mg/kg dózisban, 20 ml/kg térfogatban. Feljegyeztük azon állatok számát, melyek tájékozódási reflexüket elvesztették. Az eredményt az elaltatott állatokra vonatkozóan százalé- 55 kos arányban fejezzük ki. A II. Táblázat tartalmazza a találmány szerinti vegyületekkel a fenti két vizsgálatban nyert eredményeket. 3
