187579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-6-klór-kinazolin származékok előállítására
1 187 579 2 A találmány olyan, új 4-fenil-6-klór-kinazolinszármazékok előállítására vonatkozik, melyek 2- helyzetű helyettesítője hidroxilcsoportot tartalmazó aminocsoport. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik előállítására - a képletben Rí jelentése —NR3R4 képletű csoport, melyben Rj jelentése hidrogénatom vagy—(CH2)nOH csoport, R4 jelentése—(CH2)nOH csoport, és n értéke 2, 3 vagy 4; vagy egy (a) általános képletű csoport, melyben R5 jelentése (CH2)mOH csoport, mely a piperidingyűrű 3- vagy 4-helyzetében kapcsolódik, és m értéke 0,1 vagy 2; vagy egy (b) általános képletű csoport R2 jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy fluoratom, R2 jelenthet továbbá hidrogénatomot is abban az esetben, ha Rt jelentése egy (c) általános képletű csoport. A találmány szerinti eljárást oly módon végezzük, hogy valamely (1) általános képletű, megfelelően helyettesített 4-fenil-6-klór-2-kinazolin-származékot - e képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - foszfor-trikloridoxiddal reagáltatunk, s az így kapott (2) általános képletű 4-fenil-2,6-diklór-kinazolin-származékot - a (2) általános képletben R2 jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - egy R,H általános képletű aminnal - e képletben R, jelentése az (1) általános képletben megadottal azonos - közömbös oldószerben reagáltatjuk, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyűletek megfelelően helyettesített (1) általános képletű 4-fenil-6-klór-2- kinazolin-származékból kiindulva az A) reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Az A) reakcióvázlatban szereplő (1) és (2) általános képletű vegyületekben R2 jelentése az (I) képletben megadottal azonos. Az (1) általános képletű kinazolin-származékot foszforil-kloriddal reagáltatva a 2-helyzetben klórral helyettesített (2) általános képletű vegyületet kapunk. E műveletet végrehajthatjuk közömbös oldószerben, így például aromás szénhidrogénben (benzolban vagy toluolban), legelőnyösebben azonban a foszfor-triklorid-oxid feleslegét alkalmazni oldószerként. A reakció 60 'C és 120 'C közötti hőmérsékleten megy végbe, általában az oldószer forráspontján dolgozunk. A (2) általános képletű klórszármazékból az (I) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk, hogy a (2) általános képletű vegyületet jelentős feleslegben vett R,H képletű aminnal - e képletben R, jelentése az (I) általános képletben megadottal azonos - reagáltatjuk közömbös oldószerben, így például etanolban. E műveletet általában az oldószer forráspontján végezzük. Az (I) általános képletű vegyűletek sóit általában úgy készítjük, hogy a bázist és sztöchiometrikus mennyiségben vett savat alkalmas oldószerben forrón feloldjuk, s ekkor a só az oldat kihűlésekor kikristályosodik. Az (1) általános képletű kinazolonok ismert vegyületek, melyek célszerűen úgy állíthatók elő, hogy megfelelően helyettesített 2-amino-5-k!órbenzofenont kálium-cianáttal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük az alábbi kiviteli példákban. 1. példa 2-( 4-Hidroxi-l-piperidinil)4-( 2~klór-fenil)-6-k!órkinazolin-hidroklorid [ (CM 40331 jelű vegyület), az (I) képletben Rx = 4-hidroxi- 1-piperidinilcsoport, R2-—Cl] előállítása a) lépés: 2,6-Diklór-4-(2-klór-fenil)-kinazolin előállítása 11,8 g 4-(2-klór-fenil)-6-klór-2-kinazolon és 59 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a foszfor-triklorid-oxid feleslegét vákuumban teljesen lepároljuk, és a maradékot jeges vízbe öntjük. A szilárd csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. így 11,7 g cím szerinti vegyületet kapunk; op.: 175-176 ”C. b) lépés: CM 40331 jelű vegyület előállítása 13,1 g a) lépésben készült termék, 12,8 g 4-hidroxi-piperidin és 68 ml etanol elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, utána az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot vízben felvéve etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszáritjuk, majd az oldatot szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot forró diizopropil-éterben oldjuk, hűtéskor a termék kikristályosodik. így 10,5 g CM 40331 bázist kapunk, op.: 129-131 °C. Az 1. példa cím szerinti vegyületét, azaz a CM 40331 jelű hidrokloridot a következőként állítjuk elő: A b) lépésben kapott 10,5 g bázist 70 ml abszolút etanolban oldjuk, majd mindaddig sósavgázt veze-. tünk az oldatba, amíg a pH savassá nem válik. A kivált kristályokat leszűrjük, és abszolút etanolból átkristályosítjuk. Hozam 10,6 g, op.: 212-214 -C. 2-11. példák a) lépés: 2,6-Diklór-4- (2-R2-fenil) -kinazolinok előállítása Az 1. példa a) lépése szerint eljárva, a megfelelő 4-(2-R2-fenil)-6-klór-2-kinazolonból kiindulva a következő (2) általános képlet alá tartozó vegyületeket kapjuk (zárójelben az átkristályosításhoz használt oldószer) : -2,6-diklór-4-(2-fluor-fenil)-kinazolin, op. : 208-210 *C (acetonitril);-2,6-diklór-4-fenil-kinazolin, op.: 159-160 'C (etil-acetát). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
