187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 1. példa 2-Karboxi-tienol 3,2-c]piridin 18,15 g (180 mmól) frissen desztillált diizopropilamint feloldunk 200 ml, molekulaszűrőn szárított tetrahidro-furánban, az oldatot - 20 °C-ra hűtjük, és nitrogén atmoszférában, keverés közben legfeljebb - 20 °C hőmérsékleten, 1 normál oldat formájában hozzáadunk 176 mmól butil-lítiumot. Ezután az elegyet szárazjég/aceton hűtőfürdőben - 70 °C hőmérsékletre hűtjük, majd - 63 °C alatti hőmérsékleten, 20 perc alatt hozzácsepegtetjük tieno[3,2- cjpiridin tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a keverést tovább folytatjuk, és az elegybe gáz alakú szén-dioxidot vezetünk, először félórán át - 60 °C alatti hőmérsékleten, utána 1 órán át - 40 °C alatti hőmérsékleten és végül félórán át -15 °C alatti hőmérsékleten. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk vízben. A cím szerinti vegyület diizopropilammónium-sójának vizes oldatát diklór-metánnal háromszor mossuk, majd hozzáadunk 120 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet jeges fürdőben keverjük, ekkor a termék nátrium-sója kiválik. Szűrés és csökkentett nyomáson végzett szárítás útján 24,8 g nátrium-sót kapunk. Az így kapott nátrium-sót feloldjuk 10%-os, vizes metanolban, az oldatot tömény sósavval pH = 6,0-ra savanyítjuk, a terméket kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 19 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum (DMSO-de): 8,1 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H). 2. példa Furo[ 3,2-c Jpiridin 117,03 g (0,85 mól) furán-2-akrilsav 1 1, molekulaszűrőn szárított, acetonnal készült szuszpenziójához keverés közben, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 101 g trietil-amint, és az oldatot jég-alkohol hütőfürdőbe hűtjük. A lehűtött oldathoz 20 perc alatt hozzáadunk 119,35 g (1,1 mól) klórhangyasav-etil-észtert. A beadagolást olyan sebességgel végezzük, hogy az oldat hőmérséklete 30 °C alatt maradjon. Utána az elegyet körülbelül negyedórán át keverjük, majd hozzáadjuk 74,5 g (1,3 mól) nátrium-azid 300 ml vízzel készült oldatát, olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 10 °C alatt maradjon. Ezután az elegyet külső hűtés nélkül további 1 órán át keverjük, majd 4 1 darabos jégre öntjük, és a vizes elegyet erélyesen keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, jeges vízzel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 131 g furán-2-akrilsav-azidot kapunk. 150 ml difenil-metán és 27 g (145 mmól) tributilamin elegyét nitrogén alatt, egy Wood-fémből készült fürdőben, 230 °C hőmérsékleten melegítjük. A forró elegyhez részletekben, óvatosan hozzáadunk 25 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított azidot. A beadagolás során az elegy hőmérsékletét körülbelül 225 °C és körülbelül 235 °C között tartjuk, majd az adagolás után félórán át 245 °C-on. Ezután a difenil-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. A szilárd részeket kiszűrjük és forró vízből átkristályositjuk. Ily módon szárítás 5 után 3,14 g 28 képletű furopiridont kapunk. Az előző bekezdésben leírt módon kapott 3,14 g furopiridont nitrogén alatt, keverés közben 10 ml foszfor-oxikloriddal másfél órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet jégre öntjük, majd a jég elolva- 10 dása után a terméket a 4-klór-furo[3,2-c]piridint dietil-éterrel kirázzuk. A dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3 g terméket kapunk. 15 35 ml ecetsavhoz hozzáadunk 3 g klór-furopiridmt, és az oldathoz hozzáadunk 7,5 g fém-cinket. Az elegyet nitrogén atmoszférában 4 órán át forraljuk, majd az oldatlan részeket kiszűtjük, és a furo[3,2-c]piridint tartalmazó szűrletről az oldószert 20 ledesztilláljuk. Ily módon 5,1 g nyers terméket kapunk. Ezt a terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáiva, és az oszlopot diklór-metánnal eluálva tisztítjuk. Az oszlopot először 500 ml diklór-metánnal, utána 500 ml 2% acetont tartalmazó 25 diklór-metánnal, majd 500 ml 4% acetont tartalmazó diklór-metánnal, ezt követően 1 1, 8% acetont tartalmazó diklór-metánnal, majd 500 ml 12% acetcnt tartalmazó diklór-metánnal, és végül acetonnal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgá- 30 lat szerint a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott félszilárd terméket feloldjuk 30 ml diklór-metánbí.n, és az oldathoz hozzáadunk 30 ml vizet. A kétfázisú elegy pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal '35 8,4-re állítjuk, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert szüljük és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 1,43 g furo[3,2-c]piridint kapunk. 40 3. példa Furo[ 2,3-c Jpiridin 60 g furán-3-metanolt feloldunk 3 1, molekula- 45 szűrőn szárított diklór-metánban, és az oldathoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten hozzáadunk 240 g báriummanganátot. 24 órás keverés után a (petroléter és dietil-éter 3 : 1 arányú elegyében mint futtatóelegy- 50 ben végzett) vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint az elegy még tartalmaz kiindulási anyagot; ekkor hozzáadunk további 60 g bárium-manganátot, és az elegyet további 48 órán át keverjük. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat sze- 55 rint már nincs kiindulási anyag az elegyben. Ekkor a diklór-metánnak körülbelül a felét vízfürdőn ledesztilláljuk, és a maradék elegyből az oldatlan részeket celit segítségével kiszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztillálva, majd a maradékot csök- 00 kentett nyomáson desztillálva 47,3 g furán-3-aldehidet kapunk, fp. : 64-67 °C/33 torr. 9,6 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott furán-3-aldehidet feloldunk 200 ml kloroformban, és az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogén at„ moszférában hozzácsepegtetjük 36,56 g (105 mmól) 7
