187575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridinium-metil-csoporttal és furopiridinium-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 187 575 2 (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforán 400 ml kloroformmal készült oldatát. A beadagolás után az elegyet 1 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva, eluensként diklór-metánt használva 4,7 g furán-3-akrilsav-etil-észtert kapunk, Az így kapott észtert egyesítjük egy hasonló kísérletben kapott észterrel, és ezt a 6,8 g súlyú anyagot feloldjuk 60 ml vízmentes etanolban. Az oldathoz nitrogén atmoszférában, mágneses keverőn keverve hozzácsepegtetünk 16,5 ml 5 n, vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyből azonnal fehér csapadék válik ki, a csapadékos elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott szilárd maradékot feloldjuk ionmentesített vízben, diklór-metánt adunk hozzá, és a kétfázisú elegy pH-ját 6 n sósavval 1,0-ra állítjuk. A diklórmetános részt elválasztjuk, és a savas vizes részt diklór-metánnal kétszer kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 5,3 g furán-3-akrilsavat kapunk. 10,2 g, az előző bekezdésben kapott furán-3- akril-savat feloldunk 100 ml, molekulaszűrőn szárított acetonban, és az oldathoz erélyes keverés közben, nitrogén atmoszférában, jég/metanol hűtőfürdőben egyszerre hozzáadunk 9,7 g (97 mmól) trietil-amint. Ezután a hideg oldathoz 20 perc alatt, 5 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 9,33 g (87 mmól) klórhangyasav-izobutil-észtert. Ezután az oldatot további negyedórán át keverjük, majd 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadjuk 7,2 g nátriumazid 30 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet 3 órán át külső hűtés nélkül keverjük, majd 500 ml, erélyesen kevert jégre öntjük. A kivált terméket kiszűrjük, jeges vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 9,1 g furán-3-akrilsav-azidot kapunk. 36 g difenil-metán és 9,72 g tributil-amin erélyesen kevert elegyét nitrogén atmoszférában, egy Wood-fémből készült fürdőben 235 °C hőmérsékleten tartunk. A forró reakcióelegyhez részletekben hozzáadunk 9 g savazidot, és az elegyet félórán át 235 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot lehűtjük és dietil-éterrel hígítjuk. A kivált szilárd terméket kiszűrjük és további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben. Súlya: 6,1 g. 4,56 g, a fent leírt módon kapott furopiridont nitrogén atmoszférában feloldunk 20 ml foszforoxikloridban. Az elegyet félórán át 110 °C hőmérsékletű olajfürdőben melegítjük, eközben egy szilárd anyag kezd kiválni az elegyből. A reakcióelegyből mintát veszünk, a mintát nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és aceton és diklórmetán 5 : 95 arányú elegyében futtatva, vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A vizsgálat szerint a kiindulási anyag eltűnt, és az elegyben egy új vegyület van jelen. A reakcióelegyet jeges fürdőbe hűtjük, majd 300 ml jég és 100 ml dietil-éter erélyesen kevert elegyéhez öntjük. A kétfázisú elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgosítjuk, a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt további háromszor dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szi- 3 lárd anyag formájában 5,33 g 6-klór-furo[2,3- cjpiridint kapunk, op. : 64-66 °C. 5 g klór-furo[2,3-c]piridint nitrogén atmoszférában, erélyes keverés közben feloldunk 50 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk 11 g cinkport, és 0 az elegyet másfél órán át egy 115 °C hőmérsékletű olajfürdőn forraljuk. Ekkor az aceton és diklórmetán 5 :95 arányú elegyében mint futtatóelegyben végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 1 szerint az elegyben nincs kiindulási anyag, és egy új 3 vegyület jelenik meg. A cinkport celit segítségével kiszűtjük, és az ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A gyantaszerű maradékot feloldjuk diklór-metán és víz kétfázisú elegyében, és az ele- 20 gyet nátrium-hidroxid-oldattal pH = 10-re lúgou sí tjük. Ezután az elegyet félórán át mágneses keverőn keverjük, ekkor az elegy pH-ja már tartósan 10. Utána az oldatlan részeket celit segítségével kiszűrjük, a szerves részt elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomá- 25 son ledesztilláljuk. A cseppfolyós halmazállapotú maradékot mikrodesztilláló készüléken, 1 torr nyomáson desztillálva 2,15 g furo[2,3-c]piridint kapunk. 30 4. példa szin-7'[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-iminoacetamido ]-3-( tieno[ 2,3-b Jpiridinium-7-il^ metil)-3-cefem-4-karboxilát 910 mg szin-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxiimino - acetamido] - 3 -acetoxi - metil - 3 -cefem -4- karbonsav 4 ml kloroformmal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,25 ml N-metil-N-trimetil- 40 szili 1-trifluor^acetamidot, és a szuszpenziót 1 órán át keveijük. így a szililezett származék oldatát kapjuk. Az oldathoz pipettából hozzáadunk 800 pl trimetil-szilil-jodidot, és az elegyet negyedórán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a ma- 45 radékot, a szililezett 3-jódmetil-származékot feloldjuk 4 ml acetonitrilben. Utána egy fecskendőből hozzáadunk 175 pl tetrahidro-furánt, az oldatot 5 percig keverjük, majd hozzáadjuk 324 mg tieno[2,3-b]piridin 1 ml acetonitrillel készült oldatát. 50 A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 135 pl vizet. A kivált terméket kiszűrjük (súlya: 850 mg), és fordított fázisú CI8 szilikagélen, nagyfelbontású folyadékkromatográfiával, tisztítjuk, eluensként acetonitril, 55 ecetsav és víz 5 : 2 : 93 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 125 mg tisztított terméket kapunk. NMR-spektrum (DMS0-d6): 9,6 (m, 2H), 9,05 (m, 1H), 8,31 (d, 1H), körülbelül 8,2 (m, 1H), 7,89 60 (széles s, 2H), 6,72 (s, 1H), körülbelül 5,7 (széles m, 3H), 5,08 (d, 1H), 3,79 (s, 3H) és körülbelül 3,5 (m, 2H + a víz protonjai). 65 8
