187574. lajstromszámú szabadalom • Eljárás baktériumellenes 6'-/2-amino-2-/acil-oxi-fenil/-acetamido/-penám-3-karbomil-oximetil-penám-3-karboxilát-1,1-dioxid vegyületek előállítására
1 187 574 2 penam-3-karboxilát és 50 ml vízmentes aceton elegyéhez 4,78 g jód-metil-penam-3-karboxilát-l,ldioxidot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijűk. A reakcióelegyet ez után vákuumban betöményítjük és a maradékot 200 g szilikagélenetil-acetát/diklór-metán(l : 1 térfogat) eluálóelegy alkalmazásával, 25 ml-es frakciókat véve, kromatografáljuk. A 29-49. frakciókat egyesítve, és betöményitve, 6,5 g címben megadott vegyületet kapunk, mely sárga hab. A termék NMR-spektruma (DMSO-de) a következő abszorpciót mutatja : 1,42 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,1-3,9 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,98-5,7 (m, 4H), 5,95 (s, 2H), 6,68 (d, 2H), 7,2 (d, 2H) és 7,35 (s, 5H) ppm. 3. előállítási példa Tetra-( n-butil) -amntónium-6-f 2- ( benzil-oxikarbonil-amino )-2- ( 4-hidroxi-fenil) -acetamidojpenam-3-karboxilát Gyors keverés közben 1,0 g 6-[2-benzil-oxikarbonil-amino)-2-(4-hidroxi-feniI)-acetamido]penam-3-karbonsav, 30 ml diklór-metán és 20 ml víz elegyéhez 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammónium-hídroxidot adunk, míg a 8,0 pH-t el nem étjük. A reakcióelegyet 30 percig 8,0 pH-n keverjük, majd a rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az eljárással 1,1 g címben megadott vegyületet kapunk. A tennék NMR-spektruma (DMSO-dg) a következő abszorpciót mutatja: 0,70-1,80 (m, 34H), 2,90-3,50 (m, 8H), 3,93 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 5,23-5,50 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (s, 5H), 7,76 (d, 1H) és 8,6 (d, 1H) ppm. 4. előállítási példa Klór-metil-penam-3-karboxilát-l ,1-dioxid 4,66 g penam-3-karbonsav-l,l-dioxid, 50 ml diklór-metán és 35 ml víz elegyéhez elegendő mennyiségű 40%-os vizes tetra-(n-butil)-ammóniumhidroxidot adunk, míg a 6,0 pH-t el nem étjük A diklór-metános fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2 x 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesi tett szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva és betőményítve 10,1 g tetra-(n-butil)-ammónium penam-3-karboxilát-1,1-dioxídot kapunk. Ezt a tetra-(n-butil)-ammónium-penam-3- karboxilát-l,l-dioxidot 50 ml klór-jód-metánhoz adjuk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet másnap vákuumban fele térfogatra betöményítjük, és 200 g szilikagélen etil-acetát/hexán eluálóelegy alkalmazásával kromatografáljuk; minden 30 másodpercben 12 ml-es frakciókat veszünk. A 41-73. frakciókat egyesítve és szárazra bepárolva 30,2 g címben megadott vegyületet kapunk. Az NMR-spektrum (CDC13) a következő abszorpciót mutatja : 1,5 (d, 3H), 1,66 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,6 (t, 1H) és 5,7 (dd, 2H) ppm. 5. előállítási példa Jód-metil-penam-3-karboxilát-l ,1-dioxid 7,9 g klór-metíl-penam-3-karboxilát-l,l,-dioxid és 100 ml szárított aceton oldatához nitrogénatmoszférában 21,0 g nátrium-jodidot adunk, és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet másnap vákuumban betöményítjük, és a maradékot 150 ml etil-acetát és 150 ml víz elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 10,5 g címben megadott vegyületet kapunk: olvadáspont: 100-102 “C. Az NMR-spektrum (CDCI3) a következő abszorpciót mutatja: 1,55 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,65 (t, 1H) és 6,0 (dd, 2H) ppm. 6. előállítási példa Dimetil-malonsav monobenzil-észter-savkloridja 1,0 g dimetil-malonsav-monobenzil-észter, 1,0 ml tíonil-klorid és 15 ml diklór-metán elegyét 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítve keverjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, és a maradék címben megadott vegyületet a (X) általános képletű vegyület acilezéséhez közvetlenül felhasználjuk. 7. előállítási példa Dimetil-malonsav monobenzil-észtere 3,12 g (4,8 mmól) 85%-os kálium-hidroxid és 75 ml benzil-alkoho! oldatához 15,0 g dibenzil-dimetil-malonát és 75 ml benzil-alkohol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 60 óra hosszat keverjük, majd 1,5 liter etil-étert adunk hozzá, és az elegyet 2 x 100 ml vízzel kirázzuk. Az egyesített vizes fázist ezután 100 ml éterrel mossuk, a vizes fázishoz 100 ml etil-étert adunk, és az elegyet 6 N sósavval 2,5 pH-ra savanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és a vizes fázist ismét éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldatot bepároljuk, így színtelen olajként 8,6 g (81%) terméket kapunk. 8. előállítási példa Dibenzil-dimetil-malonát 75 ml víz és 4,0 g nátrium-hidroxid oldatához 0 °C hőmérsékleten 17,0 g (0,05 mól) tetrabutilammónium-hidrogén-szulfátot adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd felmelegedni hagyjuk, és 100 ml kloroformot, 14,2 g (0,05 mól) dibenzilmalonátot és 6,6 ml (0,10 mól) metil-jodidot tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet (kezdeti pH >12) 30 percig keverjük, amikor a pH körülbelül 8 lesz. A reakcióelegyet még 10 percig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
